Gennemførlighed og sikkerhed af donorafledte NK-celleinfusioner til leukæmirecidivprofylakse efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation

Rationale.
I forbindelse med behandling af børn og unge voksne med højrisiko eller kemorefraktær akut leukæmi spiller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT) en afgørende rolle.
Det er velkendt, at resterende tumorcellevolumen på tidspunktet for allo-HSCT har en betydelig indflydelse på resultaterne.
Den antileukæmiske effekt af allo-HSCT i nogle hæmatologiske maligniteter er overvejende medieret af graft-versus-leukæmi-effekten, som er en immunmedieret reaktion af transplanteret donorhæmatopoese mod modtagerens tumorceller.
Graft-versus-leukæmi-effekten tilskrives generelt NK-celler bevaret inden for graftet eller opstået fra det tidligt efter transplantationen.

Primært mål: at evaluere gennemførlighed, sikkerhed og identificere den maksimale tolererede dosis (MTD) af mbIL21 ex vivo-ekspanderede donorafledte NK-celleceller, der skal infunderes til børn og unge voksne i alderen 1 til 25 år med kemorefraktær eller præ-transplant MRD-positiv akut leukæmi, der gennemgår allo-HSCT.

Sekundære mål:

1. At vurdere den kortvarige sygdomsrespons på NK-celleinfusioner som et supplement til allo-HSCT.
2. At vurdere indflydelsen af NK-celleinfusioner på rekonstitutionen af hovedlymfocyt-subpopulationer hos allo-HSCT-modtagere.
3. At vurdere indflydelsen af NK-celleinfusioner på de vigtigste allo-HSCT-resultater.
   Outline.
   Dette er en fase I, 3+3 dosiseskaleringsundersøgelse af NK-celler efterfulgt af en fase II-undersøgelse.
   Konditioneringsregimet vil blive opdelt i to dele.
   To donor NK-celleinfusioner vil blive udført: efter den første del af konditionering og tidligt efter transplantationen.

FØRSTE DEL AF KONDITIONERING: Patienter modtager fludarabin 40 mg/m²/dag IV over 1 time på dag -14 og -13, thiotepa 10 mg/kg/kursus IV over 1 time på dag -14 og -13 og cyclophosphamid 500 mg/m² IV over 1 time på dag -14.

ANDEN DEL AF KONDITIONERING: Patienter modtager fludarabin 40 mg/m²/dag IV over 1 time på dag -4 og -3, treosulfan 42 g/m²/kursus IV over 2 timer på dag -4, -3, -2 eller busulfan 12 mg/kg/kursus PO på dag -4, -3, -2 eller total kropsbestråling (TBI) 12 Gy/kursus på dag -4, -3, -2.

TRANSPLANTATION: Patienter gennemgår allogen G-CSF-mobiliseret CD3-depletteret perifer blodstamcelletransplantation på dag 0.

FARMACOLOGISK GVHD-PROFYLAKSE: Patienter modtager tocilizumab 8 mg/kg på dag -1 og abatacept 10 mg/kg/dag IV over 1 time på dag -1, +7, +14 og +28 (den sidste – kun i tilfælde af haploidentisk donor).

DONOR NK-CELLEINFUSIONER: Hver patient er planlagt til at modtage to mbIL21 ex vivo-ekspanderede donorafledte NK-celleinfusioner.
Eskalerende doser af NK-celler (CD3-CD56+), der skal infunderes i fase I-undersøgelsen, er som følger:

• Niveau 1: 10×10⁶/kg
• Niveau 2: 20×10⁶/kg
• Niveau 3: 30×10⁶/kg I tilfælde af niveau 1-dosis ikke tolereres, kan et ekstra dosisniveau (Niveau 0 – 5×10⁶/kg) tilføjes.
  I fravær af uacceptabel toksicitet kan niveau 1-dosis yderligere bruges.

Dette er totale doser for to infusioner.
Den første NK-celleinfusion på dag -12 udgør 2/3 af den samlede NK-celledosis, og den anden NK-celleinfusion omkring dag +5 består af 1/3 af den samlede NK-celledosis.

For at kunne modtage NK-celleinfusion skal patienten opfylde følgende kliniske kriterier:

1. Uden kortikosteroider mere end 0,5 mg/kg/dag prednison eller ækvivalent inden for de foregående 72 timer;
2. Ingen ukontrolleret infektion inden for 24 timer;
3. Ingen grad 3 eller større ikke-hæmatologiske bivirkninger (kun for den anden NK-celleinfusion);
4. Kræver ikke respiratorstøtte eller mere end 5 L/min supplerende ilt.
   DONORVALGSKRITERIER: I tilfælde af detektering af to eller flere egnede donorer, foruden standard donorvalgskriterier (CMV-serologi, køn, blodtype osv.), vil valget blive truffet til fordel for tilstedeværelsen af KIR-ligand-mismatch.

TERAPIS VARIGHED: 21 dag (14 dage før HSCT og op til 7 dage efter HSCT).
Opfølgning i løbet af 2 år efter HSCT.

KRITERIER FOR FORTIDLIG STOPNING AF UNDERSØGELSEN: DLT hos 2 patienter i den ekspanderede kohorte med et minimum (Niveau 0) dosisniveau.
DLT er defineret som forbundet med interventionen immunrelateret bivirkning (cytokinrelease-syndrom eller immunefektorcelle-associeret neurotoksisitetssyndrom) grad 3 eller højere ifølge ASTCT-kriterier.