Faisabilité et sécurité des perfusions de cellules NK dérivées de donneurs pour la prophylaxie des rechutes de leucémie après transplantation de cellules souches hématopoïétiques

Justification.
Dans le contexte du traitement des enfants et jeunes adultes atteints de leucémie aiguë à haut risque ou chimioréfractaire, la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-GCSH) joue un rôle crucial.
Il est bien connu que le volume résiduel de cellules tumorales au moment de l'allo-GCSH a un impact significatif sur ses résultats.
L'effet antileucémique de l'allo-GCSH dans certaines hémopathies malignes est principalement médié par l'effet greffon-contre-leucémie, qui est une réaction immunitaire de l'hématopoïèse du donneur greffé contre les cellules tumorales du receveur.
L'effet greffon-contre-leucémie est généralement attribué aux cellules NK conservées dans le greffon ou apparaissant peu après la transplantation.

Objectif principal : évaluer la faisabilité, la sécurité et identifier la dose maximale tolérée (DMT) des cellules NK dérivées du donneur et expansées ex vivo avec mbIL21 à perfuser chez des enfants et jeunes adultes âgés de 1 à 25 ans atteints de leucémie aiguë chimioréfractaire ou avec maladie résiduelle minimale (MRD) positive avant transplantation, subissant une allo-GCSH.

Objectifs secondaires :

1. Évaluer la réponse à court terme de la maladie aux perfusions de cellules NK en complément de l'allo-GCSH.
2. Évaluer l'impact des perfusions de cellules NK sur la reconstitution des principales sous-populations lymphocytaires chez les receveurs d'allo-GCSH.
3. Évaluer l'impact des perfusions de cellules NK sur les principaux résultats de l'allo-GCSH.
   Schéma.
   Il s'agit d'une étude de phase I, d'escalade de dose 3+3 de cellules NK suivie d'une étude de phase II.
   Le régime de conditionnement sera divisé en deux parties.
   Deux perfusions de cellules NK du donneur seront réalisées : après la première partie du conditionnement et tôt après la transplantation.

PREMIÈRE PARTIE DU CONDITIONNEMENT : Les patients reçoivent du fludarabine 40 mg/m²/jour par voie IV sur 1 heure les jours -14 et -13, du thiotépa 10 mg/kg/cours par voie IV sur 1 heure les jours -14 et -13 et du cyclophosphamide 500 mg/m² par voie IV sur 1 heure le jour -14.

DEUXIÈME PARTIE DU CONDITIONNEMENT : Les patients reçoivent du fludarabine 40 mg/m²/jour par voie IV sur 1 heure les jours -4 et -3, du tréosulfan 42 g/m²/cours par voie IV sur 2 heures les jours -4, -3, -2 ou du busulfan 12 mg/kg/cours par voie orale les jours -4, -3, -2 ou une irradiation corporelle totale (ICT) 12 Gy/cours les jours -4, -3, -2.

TRANSPLANTATION : Les patients subissent une transplantation allogénique de cellules souches périphériques mobilisées par G-CSF et déplétées en CD3 le jour 0.

PROPHYLAXIE PHARMACOLOGIQUE DE LA GVHD : Les patients reçoivent du tocilizumab 8 mg/kg le jour -1 et de l'abatacept 10 mg/kg/jour par voie IV sur 1 heure les jours -1, +7, +14 et +28 (le dernier uniquement en cas de donneur haplo-identique).

PERFUSIONS DE CELLULES NK DU DONNEUR : Chaque patient est prévu pour recevoir deux perfusions de cellules NK dérivées du donneur et expansées ex vivo avec mbIL21.
Les doses croissantes de cellules NK (CD3-CD56+) à perfuser dans l'étude de phase I sont les suivantes :

• Niveau 1 : 10×10⁶/kg
• Niveau 2 : 20×10⁶/kg
• Niveau 3 : 30×10⁶/kg. Si la dose du niveau 1 n'est pas tolérée, un niveau de dose supplémentaire (Niveau 0 - 5×10⁶/kg) peut être ajouté.
  En l'absence de toxicité inacceptable, la dose du niveau 1 peut ensuite être utilisée.

Il s'agit des doses totales pour les deux perfusions.
La première perfusion de cellules NK le jour -12 comprend 2/3 de la dose totale de cellules NK et la deuxième perfusion de cellules NK approximativement le jour +5 consiste en 1/3 de la dose totale de cellules NK.

Pour pouvoir recevoir une perfusion de cellules NK, le patient doit remplir les critères cliniques suivants :

1. Arrêt des corticostéroïdes à plus de 0,5 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent dans les 72 heures précédentes ;
2. Aucune infection non contrôlée dans les 24 heures ;
3. Aucune réaction indésirable non hématologique de grade 3 ou supérieur (uniquement pour la deuxième perfusion de cellules NK) ;
4. Ne nécessitant pas de support ventilatoire ou plus de 5 L/min d'oxygène supplémentaire.
   CRITÈRES DE SÉLECTION DU DONNEUR : En cas de détection de deux donneurs ou plus appropriés, outre les critères de sélection standard du donneur (sérologie CMV, sexe, groupe sanguin, etc.), le choix se fera en faveur de la présence d'une incompatibilité KIR-ligand.

DURÉE DU TRAITEMENT : 21 jours (14 jours avant la GCSH et jusqu'à 7 jours après la GCSH).
Suivi pendant 2 ans après la GCSH.

CRITÈRES D'ARRÊT PRÉMATURÉ DE L'ÉTUDE : DLT chez 2 patients de la cohorte élargie avec un niveau de dose minimal (Niveau 0).
La DLT est définie comme un événement indésirable lié à l'intervention et associé à l'immunité (syndrome de libération des cytokines ou syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires) de grade 3 ou supérieur selon les critères ASTCT.