Factibilidad y Seguridad de las Infusiones de Células NK Derivadas del Donante para la Profilaxis de la Recaída de Leucemia Después del Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas

Fundamento. En el contexto del tratamiento de niños y adultos jóvenes con leucemia aguda de alto riesgo o quimiorrefractaria, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH-alo) juega un papel crucial. Es bien sabido que el volumen residual de células tumorales en el momento del TCMH-alo tiene un impacto significativo en sus resultados. El efecto antileucémico del TCMH-alo en algunas neoplasias hematológicas está predominantemente mediado por el efecto injerto contra leucemia, que es una reacción inmunomediada de la hematopoyesis del donante injertada contra las células tumorales del receptor. El efecto injerto contra leucemia generalmente se atribuye a las células NK conservadas dentro del injerto o que surgen de él poco después del trasplante.

Objetivo principal: evaluar la viabilidad, la seguridad e identificar la dosis máxima tolerada (DMT) de células NK derivadas del donante y expandidas ex vivo con mbIL21 para infundir a niños y adultos jóvenes de 1 a 25 años con leucemia aguda quimiorrefractaria o con enfermedad mínima residual (EMR) positiva pretrasplante que se someten a TCMH-alo.

Objetivos secundarios:

1. Evaluar la respuesta a corto plazo de la enfermedad a las infusiones de células NK como complemento del TCMH-alo.
2. Evaluar el impacto de las infusiones de células NK en la reconstitución de las principales subpoblaciones de linfocitos en los receptores de TCMH-alo.
3. Evaluar el impacto de las infusiones de células NK en los principales resultados del TCMH-alo. Esquema. Este es un estudio de fase I, de escalada de dosis 3+3 de células NK, seguido de un estudio de fase II. El régimen de acondicionamiento se dividirá en dos partes. Se realizarán dos infusiones de células NK del donante: después de la primera parte del acondicionamiento y temprano después del trasplante.

PRIMERA PARTE DEL ACONDICIONAMIENTO: Los pacientes reciben fludarabina 40 mg/m²/día por vía intravenosa durante 1 hora en los días -14 y -13, tiotepa 10 mg/kg/curso por vía intravenosa durante 1 hora en los días -14 y -13 y ciclofosfamida 500 mg/m² por vía intravenosa durante 1 hora en el día -14.

SEGUNDA PARTE DEL ACONDICIONAMIENTO: Los pacientes reciben fludarabina 40 mg/m²/día por vía intravenosa durante 1 hora en los días -4 y -3, treosulfán 42 g/m²/curso por vía intravenosa durante 2 horas en los días -4, -3, -2 o busulfán 12 mg/kg/curso por vía oral en los días -4, -3, -2 o irradiación corporal total (TBI) 12 Gy/curso en los días -4, -3, -2.

TRASPLANTE: Los pacientes se someten a un trasplante alogénico de células madre de sangre periférica movilizadas con G-CSF y depletadas de CD3 en el día 0.

PROFILAXIS FARMACOLÓGICA DE EICH: Los pacientes reciben tocilizumab 8 mg/kg en el día -1 y abatacept 10 mg/kg/día por vía intravenosa durante 1 hora en los días -1, +7, +14 y +28 (este último, solo en caso de donante haploidéntico).

INFUSIONES DE CÉLULAS NK DEL DONANTE: Se planifica que cada paciente reciba dos infusiones de células NK derivadas del donante y expandidas ex vivo con mbIL21. Las dosis escaladas de células NK (CD3-CD56+) que se infundirán en el estudio de Fase I son las siguientes:

• Nivel 1: 10×10⁶/kg
• Nivel 2: 20×10⁶/kg
• Nivel 3: 30×10⁶/kg En caso de que la dosis del nivel 1 no sea tolerada, se puede añadir un nivel de dosis adicional (Nivel 0 - 5×10⁶/kg). En ausencia de toxicidad inaceptable, la dosis del nivel 1 podrá utilizarse posteriormente.

Estas son las dosis totales para las dos infusiones. La primera infusión de células NK en el día -12 comprende 2/3 de la dosis total de células NK y la segunda infusión de células NK aproximadamente en el día +5 consiste en 1/3 de la dosis total de células NK.

Para poder recibir la infusión de células NK, el paciente debe cumplir los siguientes criterios clínicos:

1. Sin corticosteroides a más de 0,5 mg/kg/día de prednisona o equivalente dentro del período de las 72 horas previas;
2. Sin infección no controlada dentro de las 24 horas;
3. Sin reacciones adversas no hematológicas de grado 3 o mayor (solo para la segunda infusión de células NK);
4. Sin requerir soporte ventilatorio o más de 5 L/min de oxígeno suplementario. CRITERIOS DE SELECCIÓN DEL DONANTE: En caso de detectarse dos o más donantes adecuados, además de los criterios estándar de selección del donante (serología de CMV, sexo, grupo sanguíneo, etc.), la elección se hará a favor de la presencia de desajuste de ligando KIR.

DURACIÓN DE LA TERAPIA: 21 días (14 días antes del TCMH y hasta 7 días después del TCMH). Seguimiento durante 2 años después del TCMH.

CRITERIOS PARA LA INTERRUPCIÓN PREMATURA DEL ESTUDIO: Evento limitante de dosis (ELD) en 2 pacientes de la cohorte expandida con el nivel de dosis mínimo (Nivel 0). ELD se define como un evento adverso relacionado con la intervención e inmunomediado (síndrome de liberación de citoquinas o síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes) de grado 3 o superior según los criterios de la ASTCT.