Viabilidade e Segurança de Infusões de Células NK Derivadas de Doadores para Profilaxia de Recidiva de Leucemia Após Transplante de Células Estaminais Hematopoiéticas

Racional. No contexto do tratamento de crianças e jovens adultos com leucemia aguda de alto risco ou quimiorrefratária, o transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (alo-HSCT) desempenha um papel crucial. É bem sabido que o volume residual de células tumorais no momento do alo-HSCT tem um impacto significativo nos seus resultados. O efeito antileucémico do alo-HSCT em algumas neoplasias hematológicas é predominantemente mediado pelo efeito enxerto-contra-leucemia, que é uma reação imuno-mediada da hematopoiese do dador enxertada contra as células tumorais do recetor. O efeito enxerto-contra-leucemia é geralmente atribuído às células NK conservadas no enxerto ou que surgem dele pouco depois do transplante.

Objetivo principal: avaliar a viabilidade, a segurança e identificar a dose máxima tolerada (DMT) de células NK derivadas do dador expandidas ex vivo com mbIL21 a serem infundidas em crianças e jovens adultos dos 1 aos 25 anos com leucemia aguda quimiorrefratória ou MRD-positiva pré-transplante submetidos a alo-HSCT.

Objetivos secundários:

1. Avaliar a resposta da doença a curto prazo às infusões de células NK como adjuvante ao alo-HSCT.
2. Avaliar o impacto das infusões de células NK na reconstituição das principais subpopulações de linfócitos em recetores de alo-HSCT.
3. Avaliar o impacto das infusões de células NK nos principais resultados do alo-HSCT. Esboço. Este é um estudo de fase I, de escalonamento de dose 3+3 de células NK, seguido de um estudo de fase II. O regime de condicionamento será dividido em duas partes. Serão realizadas duas infusões de células NK do dador: após a primeira parte do condicionamento e precocemente após o transplante.

PRIMEIRA PARTE DO CONDICIONAMENTO: Os doentes recebem fludarabina 40 mg/m²/dia por via intravenosa durante 1 hora nos dias -14 e -13, tiotepa 10 mg/kg/curso por via intravenosa durante 1 hora nos dias -14 e -13 e ciclofosfamida 500 mg/m² por via intravenosa durante 1 hora no dia -14.

SEGUNDA PARTE DO CONDICIONAMENTO: Os doentes recebem fludarabine 40 mg/m²/dia por via intravenosa durante 1 hora nos dias -4 e -3, treosulfano 42 g/m²/curso por via intravenosa durante 2 horas nos dias -4, -3, -2 ou busulfano 12 mg/kg/curso por via oral nos dias -4, -3, -2 ou irradiação corporal total (TBI) 12 Gy/curso nos dias -4, -3, -2.

TRANSPLANTE: Os doentes são submetidos a transplante alogénico de células estaminais do sangue periférico mobilizadas com G-CSF e depletadas de CD3 no dia 0.

PROFILAXIA FARMACOLÓGICA DA DECH: Os doentes recebem tocilizumab 8 mg/kg no dia -1 e abatacept 10 mg/kg/dia por via intravenosa durante 1 hora nos dias -1, +7, +14 e +28 (o último - apenas no caso de dador haploidêntico).

INFUSÕES DE CÉLULAS NK DO DOADOR: Está planeado que cada doente receba duas infusões de células NK derivadas do dador expandidas ex vivo com mbIL21. Doses crescentes de células NK (CD3-CD56+) a serem infundidas no estudo de Fase I da seguinte forma:

• Nível 1: 10×10⁶/kg
• Nível 2: 20×10⁶/kg
• Nível 3: 30×10⁶/kg No caso de a dose do nível 1 não ser tolerada, pode ser adicionado um nível de dose adicional (Nível 0 - 5×10⁶/kg). Na ausência de toxicidade inaceitável, a dose do nível 1 pode posteriormente ser utilizada.

Estas são as doses totais para duas infusões. A primeira infusão de células NK no dia -12 compreende 2/3 da dose total de células NK e a segunda infusão de células NK aproximadamente no dia +5 consiste em 1/3 da dose total de células NK.

Para poder receber a infusão de células NK, o doente deve cumprir os seguintes critérios clínicos:

1. Sem corticosteroides há mais de 0,5 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente no período de 72 horas anteriores;
2. Sem infeção não controlada nas 24 horas anteriores;
3. Sem reações adversas não hematológicas de grau 3 ou superior (apenas para a segunda infusão de células NK);
4. Não necessitar de suporte ventilatório ou de mais de 5 L/min de oxigénio suplementar. CRITÉRIOS DE SELEÇÃO DO DOADOR: Em caso de deteção de dois ou mais dadores adequados, para além dos critérios padrão de seleção de dador (sorologia CMV, sexo, grupo sanguíneo, etc.), a escolha será feita a favor da presença de incompatibilidade de ligando KIR.

DURAÇÃO DA TERAPIA: 21 dias (14 dias antes do HSCT e até 7 dias após o HSCT). Seguimento durante 2 anos após o HSCT.

CRITÉRIOS PARA PARAGEM PREMATURA DO ESTUDO: DLT em 2 doentes da coorte expandida com um nível de dose mínimo (Nível 0). DLT é definida como evento adverso relacionado com a intervenção imuno-mediada (síndrome de libertação de citocinas ou síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes) de grau 3 ou superior de acordo com os critérios ASTCT.