局所ケトチフェン0.25％による二次性外陰部痛

この第2相臨床試験は、外陰部前庭に影響を与える慢性疼痛状態である二次性誘発性前庭痛（PVD）に対する新規メカニズムベースの局所治療を評価するために設計されています。 PVDの女性は、タンポンの挿入、挿入を伴う性行為、または前庭組織への軽い接触に伴う灼熱感、刺すような痛み、鋭い痛みをよく訴えます。 多くの患者は症状を何年も抱えており、この状態は性機能、親密な関係、全体的な生活の質を著しく損なう可能性があります。 現在、FDA承認の薬理学的選択肢はなく、最も効果的な介入である前庭切除術（痛みを伴う前庭組織の外科的切除）は侵襲的であり、患者にとってしばしば受け入れられないものです。

組織病理学的およびトランスレーショナル研究は、特に反復性外陰膣カンジダ症または局所刺激物への曝露後に症状が現れる女性において、PVDを引き起こす可能性のある生物学的メカニズムを明らかにし始めています。 前庭切除術を受ける患者の前庭組織サンプルは、一貫して粘膜内の神経密度の増加と活性化マスト細胞の集簇を示しています。 これらの知見は、反復的または持続的な炎症がマスト細胞の活性化、炎症促進性メディエーター（ヒスタミンや神経成長因子を含む）の放出、および前庭組織における病的な神経増殖につながるモデルを支持しています。 げっ歯類モデルにおける前臨床研究は、反復的な外陰膣真菌感染症が感染症の消失後も慢性外陰部痛を誘発しうること、またマスト細胞由来因子が持続的な過敏症と異常な神経支配の主要な要因であることをさらに実証しています。

フマル酸ケトチフェンは、非競合的H1受容体拮抗薬およびマスト細胞安定化剤としての二重活性を有する経口および局所用抗ヒスタミン薬です。 アレルギー性疾患および喘息予防における数十年にわたる臨床使用の実績があり、慢性使用時には一般的に忍容性が良好です。 PVDを模倣した検証済みラットモデルでは、ケトチフェンは外陰部の機械的および熱的過敏症を軽減し、マスト細胞の活性化と蓄積を減少させ、神経成長因子のレベルを低下させ、前庭における過剰な神経線維の成長を制限しました。 これらの神経炎症経路の調節は、ケトチフェンが二次性PVDにおける疼痛を駆動する中心的な生物学的プロセスを減弱させる可能性があることを示唆しています。

このメカニズム的根拠に基づき、臨床医、科学者、および患者関係者による国際外陰部痛サミットが最近、PVDにおける将来の臨床試験の候補薬を検討しました。 ケトチフェンは、神経増殖性、炎症駆動型PVDに対するヒト試験に進める最優先薬剤として浮上しました。 しかしながら、現在までに、この適応症に対する局所ケトチフェンの無作為化プラセボ対照臨床試験は行われていません。 この試験は、外陰部前庭に直接塗布する0.25％フマル酸ケトチフェンクリームの有効性、安全性、および忍容性を厳密に評価することで、そのギャップを埋めるように設計されています。

研究目的

本研究の全体的な目標は、対応するビヒクルクリームと比較して、局所用フマル酸ケトチフェン0.25％クリームが二次性PVDの女性の疼痛と機能を改善するかどうかを判断することです。 具体的な目的は以下の通りです：

有効性：

標準化された参加者固有の拡張器サイズでの膣拡張器挿入時の疼痛を、11ポイントの数値評価尺度（NRS）で測定し、1日2回の局所ケトチフェンを12週間使用することが疼痛を軽減するかどうかを判断すること。

検証済みの外陰部痛特異的患者報告アウトカム尺度を用いて、ケトチフェンが日常の疼痛、性機能、生活の質を含む、PVD関連症状および機能のより広範な領域を改善するかどうかを探ること。

標準化された圧痛覚測定法を用いて、客観的な前庭疼痛閾値の変化を評価すること。

安全性と忍容性：

局所ケトチフェンとビヒクルの比較において、塗布部位（例：灼熱感、刺すような痛み、掻痒、紅斑）の局所忍容性を特徴付けること。

抗ヒスタミン作用または抗コリン作用に関連する可能性のある全身性有害事象をモニタリングすること。ただし、局所塗布による全身吸収は最小限であると予想されます。

実現可能性：

外陰膣障害に特化した多施設共同設定において、募集の実現可能性、プラセボ導入期間の完了、12週間にわたる1日2回の塗布レジメンへの遵守、および第15週エンドポイントまでの維持率を判断すること。

プラセボ導入期間が、強いプラセボ反応者およびビヒクルクリームを耐容できない参加者を除外することにより、無作為化サンプルを濃縮するかどうかを評価すること。

研究デザインと設定 これは、米国（ニューヨーク、ワシントンD.C.、フロリダ州タンパ）の3つの専門外陰膣障害センターで実施される多施設共同、無作為化、二重盲検、ビヒクル対照第2相試験です。 参加者は、ISSVD/ISSWSH/IPPSのコンセンサス基準で定義され、外陰膣萎縮を伴わない関連する炎症性および神経増殖性特徴を伴う限局性前庭圧痛によって特徴付けられる、臨床診断された二次性誘発性前庭痛を有する成人女性（≥18歳）です。

各参加者の関与は約15週間に及び、以下を含みます：

スクリーニング期間（プラセボ開始前最大1週間）：適格性の確認、病歴および外陰部痛歴の確認、身体的および婦人科的検査、感染症を除外するための膣培養、ベースラインの疼痛および機能的評価、および該当する場合の妊娠検査。

単盲検プラセボ導入期間（2週間）：すべての適格参加者が外陰部前庭に1日2回ビヒクルクリームを塗布します。 このフェーズは、ビヒクルのみに実質的に反応するか、またはクリーム基剤を耐容できない個人を特定するように設計されています。

無作為化二重盲検治療期間（12週間）：適格性を維持し、導入期間除外基準を満たさない参加者は、1:1で無作為化され、影響を受けた前庭領域に1日2回塗布する0.25％フマル酸ケトチフェンクリームまたはビヒクルを受け取ります。

研究訪問は、スクリーニング（0日目）、第3週（無作為化訪問）、第9週（治療中間評価）、および第15週（治療終了評価）にスケジュールされています。 研究治療の最終塗布後30日間の安全性フォローアップ期間が計画されており、この期間中も有害事象を報告することができます。

実世界のスケジューリングの課題に対応するため、訪問はプロトコル指定の時間枠内で許可されます。 限られた時間枠内の軽微な逸脱は記録されますが、プロトコル解析集団からの除外を必ずしも意味しません。一方、より重大な遅延は主要プロトコル逸脱として分類され、研究者の裁量によりプロトコル解析集団からの除外につながる可能性があります。

介入 参加者は、導入期間後、連続12週間、外陰部前庭に研究クリーム（フマル酸ケトチフェン0.25％またはビヒクル）を薄く塗布します（約8-12時間間隔、1日2回）。 塗布は、ベースラインで特定された痛みを伴う前庭部位に直接行うことを意図しており、参加者は性行為の直前にクリームを塗布しないように指示されます。

研究薬は事前に重量を量ったチューブで供給されます。 各治療訪問時に、チューブは配布および回収され、チューブ重量の変化による遵守状況が評価されます。これには、服用漏れまたは使用上の逸脱に関する参加者の自己報告が補完されます。 薬剤説明責任手順により、登録された参加者のみが研究治療を受け取り、温度および保管条件が製品仕様に従って監視されることが保証されます。

参加者およびすべての施設担当者（研究者、スタッフ、およびアウトカム評価者）は、治療割り当てについて盲検化されたままです。 無作為化は、安全な無作為化ツールを使用して研究スタッフによって中央で行われます。 緊急の非盲検化は、治療割り当ての知識が参加者の安全性にとって不可欠であると判断された場合にのみ許可されます。

併用薬剤は、研究クリームの初回塗布の30日前から最終塗布後30日まで記録されます。 慢性疾患に対する安定したレジメンは、ケトチフェンのメカニズムまたは研究アウトカムと相互作用しないと予想される場合に許可されます。 慢性外陰部痛の治療に一般的に使用される薬剤（例：ガバペンチノイド、三環系抗うつ薬、SSRI/SNRI、特定の筋弛緩薬）の開始またはレジメン変更、骨盤底理学療法の開始、または新しい局所外陰部療法の導入は、有効性評価の交絡を避けるために、試験期間中許可されません。

アウトカム指標と評価 本試験は、患者報告アウトカム指標および定量的感覚検査によって裏付けられた、挿入痛および機能的挿入能力の臨床的に意味のある評価に焦点を当てています。

主要アウトカム 主要エンドポイントは、参加者のベースライン拡張器最大試験サイズ（DMTS）における拡張器誘発性疼痛強度の、ベースラインから第15週までの変化であり、11ポイントの数値評価尺度（0 = 痛みなし、10 = 想像しうる最悪の痛み）を用いて測定されます。

ベースラインおよび各フォローアップ訪問時に、参加者は段階的な拡張器セットを用いた標準化された膣拡張器評価を受けます。 臨床医は、ベースラインで参加者が許容できない痛みなく耐えられる最大サイズを決定します。このサイズは、主要疼痛アウトカムの参照として使用されます。 このアプローチにより、研究は、ケトチフェンが機能的に関連するレベルの挿入に伴う疼痛を軽減できるかどうかを評価することができ、進行性に大きな拡張器の耐容性のみを評価するのではありません。

主要副次および探索的アウトカム

拡張器機能と疼痛軌跡：

拡張器関連疼痛の変化、および該当する場合のDMTSサイズの訪問間の変化が記録され、症状緩和と機能的能力の可能性のある改善の両方が捕捉されます。

外陰部痛経験質問票（VEQ）：

外陰部痛特異的で検証済みの患者報告アウトカム尺度が、ベースライン、第3週、第9週、および第15週に実施されます。 VEQは、疼痛強度、性的および非性的活動中の疼痛、感情的影響、および生活の質を含む、PVDに関連する複数の領域を評価します。

前庭疼痛閾値（ワグナーアルゴメーター）：

圧痛閾値は、固定速度で事前定義された最大値まで力を加える手持ち式アルゴメーターを使用して、6つの標準化された前庭部位で測定されます。 参加者が初めて痛みを報告する力が各部位で記録され、機械的感受性の客観的指標を提供します。

参加者が認識する意味のある利益：

治療終了訪問時（第15週）に、参加者は、研究治療から意味のある利益を経験したかどうかを示す簡潔な質問票に回答します。 この患者中心のエンドポイントは、定量的指標の変化の臨床的関連性を解釈するのに役立ちます。

安全性と忍容性

安全性評価には以下が含まれます：

事前に指定された訪問時の病歴および身体検査（特に外陰部前庭および周囲組織に注意）。

対面訪問時のバイタルサイン。 妊娠可能な参加者に対するベースラインおよびフォローアップ訪問時の尿中妊娠検査。

同意時から最終研究薬塗布後30日までの有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）の継続的モニタリングおよび記録。

局所塗布部位事象（例：灼熱感、刺すような痛み、掻痒、紅斑）は特に誘発および記録されます。 研究者はCTCAE v5.0に従って重症度を評価し、研究薬との関連性について因果関係を評価します。 耐えられない局所反応またはその他の懸念されるAEの状況下では、治療の一時中断が許可されます。症状が改善し、研究者が安全であると判断した場合、再開が発生する可能性があります。 永久的な中止は、治療期間中の持続的または重度の不耐性、または反復性外陰膣感染症を含む、特定の事前定義されたシナリオで必要とされます。

研究対象集団

対象集団は、十分に特徴付けられ、臨床的に確認された二次性誘発性前庭痛の診断を有する成人女性です。 主要要素は以下の通りです：

年齢 ≥18歳。 英語を読み理解し、書面によるインフォームドコンセントを提供する能力。 少なくとも6か月間連続した挿入時性交痛、タンポン挿入時の疼痛、または軽い接触による前庭痛の既往。

身体検査において、外陰膣萎縮または他の外陰部皮膚疾患に起因しない、二次性PVDと一致する外陰部前庭に限局した中等度から重度の圧痛。

無作為化時に活動性外陰膣感染症がないこと（スクリーニングで発見された感染症は治療可能であり、治癒後に参加者を再評価することができます）。

前庭への重大な手術歴、活動性皮膚疾患、またはPVDに関連しない同時に存在する疼痛性外陰部状態を有する参加者は、不均一性を減らし交絡を避けるために除外されます。 前庭痛を著しく変化させたり、ケトチフェンの作用と相互作用したりする可能性のある薬剤および療法も、試験期間中制限されます。 妊娠中、授乳中、またはベースライン評価時に最小サイズでの拡張器評価を完了できない女性は除外されます。

プロトコルは、人種または民族性に基づく参加を除外せず、募集は参加する専門クリニックで診察される臨床的に多様な女性グループに到達することを意図しています。

リスク軽減とパートナーの安全性

外陰部前庭に塗布された局所ケトチフェンの全身吸収は低いと予想されますが、プロトコルにはいくつかの予防策が組み込まれています：

参加者は、研究期間中、膣性交時にバリア保護（例：男性用コンドーム）を使用するように助言され、研究製品へのパートナーの曝露の可能性を最小限に抑えます。

参加者は、クリームの直接摂取を避けるため、オーラルセックスを受けることを控えるように指示されます。

新しい局所薬剤または市販の外陰部クリームは、研究者が承認しない限り推奨されず、刺激またはアレルギー反応を最小限に抑え、安全性評価の交絡を避けます。

参加者は、局所刺激の兆候および抗ヒスタミン作用または抗コリン作用に起因する可能性のある全身性効果（眠気、めまい、口渇など）について密にモニタリングされます。ただし、これらは使用される局所経路および濃度では可能性が低いと考えられます。

統計的考慮事項 サンプルサイズは、ケトチフェンとビヒクルの間の主要疼痛アウトカムにおける臨床的に意味のある差を検出するのに十分な検出力を提供するように決定されました。 プラセボ群で25％、活性治療群で65％の反応率を仮定すると、合計48人の完了者（各群24人）で、両側α0.05で約80％の検出力が得られます。 約10％の脱落率を見込んで、研究は54人の参加者（各群27人）を無作為化することを目指しています。 無作為化後に脱落または中止された参加者は、可能な限りintent-to-treat解析に残ります。

主要解析は、治療群、訪問、治療×訪問交互作用、および研究施設を固定効果として組み込み、参照拡張器サイズにおけるベースライン疼痛を共変量とする反復測定モデルを使用して、intent-to-treat集団で実施されます。 第15週における治療群間の最小二乗平均差が、両側95％信頼区間で推定されます。 モデル仮定が満たされない場合、代替の順位ベースまたはブートストラップアプローチが感度解析として採用されます。

副次および探索的アウトカム、VEQスコア、アルゴメトリー閾値、および意味のある利益反応を含むものは、適切なパラメトリックまたはノンパラメトリック法を用いて分析されます。 この第2相試験の探索的性質を考慮して、正式な多重性調整は計画されていません。 安全性解析は、治療群全体のAEおよびSAEの発生率、重症度、および関連性を要約します。

データ処理と機密性 研究データは、個人を特定できない参加者コードを使用して、安全なパスワード保護された電子データベースに取り込まれます。 原資料は、臨床施設の施錠またはアクセス制限された領域に保管され、適用される規制に従って規制当局または監督機関による検査の対象となる場合があります。 データ品質保証には、スタッフトレーニング、主要評価（拡張器テスト、アルゴメトリー、質問票）の標準化手順、および完全性と内部一貫性のための定期的なデータレビューが含まれます。

潜在的な影響 二次性誘発性前庭痛は、慢性外陰部および性器痛の一般的で認識不足の原因であり、エビデンスに基づく治療選択肢が限られています。 多くの影響を受けた女性は、何年にもわたる試行錯誤の治療、相当な苦痛、および損なわれた生活の質に直面しています。 マスト細胞を介した神経炎症および異常な神経支配を、他の適応症ですでに確立された安全性プロファイルを持つ局所適用の非ホルモン剤で標的とすることにより、この研究はPVDに対する局所ケトチフェンの最初の対照ヒトデータを提供することを目指しています。

結果が、許容可能な忍容性を伴う疼痛および機能の臨床的に意味のある改善を示す場合、この試験は、より大規模で決定的な登録研究の基礎を築くでしょう。 最終的に、この一連の研究は、PVDの治療ツールキットを手術および非特異的適応外薬剤を超えて拡大し、外陰部痛に対するメカニズムベース、患者中心、かつ侵襲性の低い治療選択肢に向かうことを目指しています。