Cetotifeno Tópico 0,25% para Vestibulodinia Secundária

Este ensaio clínico de Fase 2 foi concebido para avaliar um novo tratamento tópico baseado no mecanismo para a vestibulodinia provocada secundária (VPS), uma condição de dor crónica que afeta o vestíbulo vulvar. As mulheres com VPS descrevem habitualmente uma sensação de ardor, picada ou dor aguda com a inserção de tampões, atividade sexual penetrante ou toque leve no tecido vestibular. Muitas vivem com os sintomas há anos, e a condição pode prejudicar gravemente a função sexual, as relações íntimas e a qualidade de vida em geral. Atualmente, não existem opções farmacológicas aprovadas pela FDA, e a intervenção mais eficaz, a vestibulectomia (excisão cirúrgica do tecido vestibular doloroso), é invasiva e muitas vezes inaceitável para as doentes.

A investigação histopatológica e translacional começou a esclarecer os mecanismos biológicos que podem impulsionar a VPS, particularmente em mulheres cujos sintomas surgem após candidíase vulvovaginal recorrente ou exposição a irritantes tópicos. As amostras de tecido vestibular de doentes submetidas a vestibulectomia mostram consistentemente um aumento da densidade nervosa e aglomerados de mastócitos ativados na mucosa. Estes achados apoiam um modelo em que a inflamação recorrente ou persistente leva à ativação dos mastócitos, libertação de mediadores pró-inflamatórios (incluindo histamina e fator de crescimento nervoso) e neuroproliferação patológica no tecido vestibular. O trabalho pré-clínico em modelos de roedores demonstrou ainda que infeções fúngicas vulvovaginais repetidas podem induzir dor vulvar crónica, mesmo após a eliminação da infeção, e que os fatores derivados dos mastócitos são contribuintes-chave para a hipersensibilidade sustentada e inervação anormal.

O fumarato de cetotifeno é um anti-histamínico oral e tópico com dupla atividade como antagonista não competitivo do recetor H1 e estabilizador de mastócitos. Tem décadas de uso clínico em distúrbios alérgicos e profilaxia da asma e é geralmente bem tolerado quando usado cronicamente. Num modelo de rato validado que imita a VPS, o cetotifeno reduziu a hipersensibilidade mecânica e térmica vulvar, diminuiu a ativação e acumulação de mastócitos, baixou os níveis do fator de crescimento nervoso e limitou o crescimento excessivo de fibras nervosas no vestíbulo. A modulação destas vias neuroinflamatórias sugere que o cetotifeno pode atenuar os processos biológicos centrais que conduzem a dor na VPS secundária.

Com base nesta fundamentação mecanicista, uma cimeira internacional de vulvodinia com clínicos, cientistas e partes interessadas de doentes reviu recentemente candidatos potenciais para futuros ensaios clínicos em VPS. O cetotifeno emergiu como o medicamento de maior prioridade para avançar para estudos em humanos para a VPS neuroproliferativa, impulsionada por inflamação. No entanto, até à data, nenhum ensaio clínico randomizado e controlado por placebo testou o cetotifeno tópico para esta indicação. Este ensaio foi concebido para preencher essa lacuna, avaliando rigorosamente a eficácia, segurança e tolerabilidade de um creme de fumarato de cetotifeno a 0,25% aplicado diretamente no vestíbulo vulvar.

Objetivos do Estudo

O objetivo geral do estudo é determinar se o creme tópico de fumarato de cetotifeno a 0,25% melhora a dor e a função em mulheres com VPS secundária, em comparação com um creme veículo correspondente. Os objetivos específicos são:

Eficácia:

Determinar se 12 semanas de cetotifeno tópico duas vezes ao dia reduz a dor com a inserção de dilatador vaginal num tamanho de dilatador padronizado e específico para a participante, medido por uma escala de avaliação numérica de 11 pontos (NRS).

Explorar se o cetotifeno melhora domínios mais amplos de sintomas e funcionamento relacionados com a VPS, incluindo dor diária, função sexual e qualidade de vida, utilizando uma medida de resultado reportada pelo doente específica para vulvodinia validada.

Avaliar alterações nos limiares de dor vestibular objetivos utilizando algometria de pressão padronizada.

Segurança e Tolerabilidade:

Caracterizar a tolerabilidade local no local de aplicação (por exemplo, ardor, picada, prurido, eritema) com cetotifeno tópico versus veículo.

Monitorizar eventos adversos sistémicos potencialmente relacionados com atividade anti-histamínica ou anticolinérgica, embora se espere que a absorção sistémica seja mínima com a aplicação localizada.

Viabilidade:

Determinar a viabilidade do recrutamento, conclusão do período de run-in com placebo, adesão a um regime de aplicação duas vezes ao dia durante 12 semanas e retenção até ao endpoint da Semana 15 num ambiente multicêntrico dedicado a distúrbios vulvovaginais.

Avaliar se um período de run-in com placebo enriquece a amostra randomizada, excluindo respondedores fortes ao placebo e participantes intolerantes ao creme veículo.

Desenho e Local do Estudo Este é um estudo de Fase 2 multicêntrico, randomizado, duplamente cego e controlado por veículo, realizado em três centros especializados em distúrbios vulvovaginais nos Estados Unidos (Nova Iorque, Washington, DC, e Tampa, Flórida). As participantes são mulheres adultas (≥18 anos) com um diagnóstico clínico de vestibulodinia provocada secundária, definido por critérios de consenso da ISSVD/ISSWSH/IPPS e caracterizado por sensibilidade vestibular localizada com características inflamatórias e neuroproliferativas associadas, na ausência de atrofia vulvovaginal.

A participação de cada participante abrange aproximadamente 15 semanas, incluindo:

Período de triagem (até 1 semana antes do início do placebo): confirmação da elegibilidade, revisão do histórico médico e de dor vulvar, exame físico e ginecológico, culturas vaginais para excluir infeção, avaliações de dor e funcionalidade basais e teste de gravidez, quando aplicável.

Período de run-in com placebo simples-cego (2 semanas): todas as participantes elegíveis aplicam creme veículo duas vezes ao dia no vestíbulo vulvar. Esta fase foi concebida para identificar indivíduos que respondem substancialmente apenas ao veículo ou não toleram a base do creme.

Tratamento randomizado duplamente cego (12 semanas): as participantes que permanecem elegíveis e não cumprem os critérios de exclusão do run-in são randomizadas 1:1 para receber creme de fumarato de cetotifeno tópico a 0,25% ou veículo, aplicado duas vezes ao dia na(s) área(s) vestibular(es) afetada(s).

As visitas do estudo estão agendadas na Triagem (Dia 0), Semana 3 (visita de randomização), Semana 9 (avaliação a meio do tratamento) e Semana 15 (avaliação final do tratamento). Está planeado um período de seguimento de segurança de 30 dias após a última aplicação do tratamento do estudo, durante o qual ainda podem ser reportados eventos adversos.

Para acomodar desafios de agendamento do mundo real, as visitas são permitidas dentro de janelas de tempo especificadas no protocolo. Desvios menores dentro de uma janela limitada serão registados, mas não excluem necessariamente as participantes da análise por protocolo, enquanto atrasos mais substanciais podem ser classificados como desvios principais do protocolo e podem levar à exclusão da população por protocolo, a critério dos investigadores.

Intervenções As participantes aplicarão uma camada fina de creme do estudo (fumarato de cetotifeno a 0,25% ou veículo) no vestíbulo vulvar duas vezes ao dia, com aproximadamente 8-12 horas de intervalo, durante 12 semanas consecutivas após o run-in. A aplicação destina-se a ser diretamente sobre os locais vestibulares dolorosos identificados na linha de base, e as participantes são instruídas a não aplicar o creme imediatamente antes da atividade sexual.

O medicamento do estudo é fornecido em tubos pré-pesados. Em cada visita de tratamento, os tubos são dispensados e recolhidos para avaliar a adesão através da alteração do peso do tubo, complementada pelo autorrelato da participante sobre doses perdidas ou desvios no uso. Os procedimentos de responsabilidade do medicamento garantem que apenas as participantes inscritas recebem o tratamento investigacional e que a temperatura e condições de armazenamento são monitorizadas de acordo com as especificações do produto.

As participantes e todo o pessoal do local (investigadores, funcionários e avaliadores de resultados) permanecem cegos à atribuição do tratamento. A randomização é realizada centralmente pela equipa do estudo utilizando uma ferramenta de randomização segura. O desvendamento de emergência é permitido apenas se o conhecimento da atribuição do tratamento for considerado essencial para a segurança da participante.

Medicações concomitantes são registadas desde 30 dias antes da primeira aplicação do creme do estudo até 30 dias após a última aplicação. Regimes estáveis para condições médicas crónicas são permitidos se não se esperar que interajam com o mecanismo do cetotifeno ou os resultados do estudo. A iniciação ou alterações de regime em medicamentos comumente usados para tratar dor vulvar crónica (por exemplo, gabapentinoides, antidepressivos tricíclicos, SSRIs/SNRIs, certos relaxantes musculares), início de fisioterapia do pavimento pélvico ou introdução de novas terapias vulvares tópicas não são permitidas durante o ensaio, para evitar confundir as avaliações de eficácia.

Medidas e Avaliações de Resultado O ensaio foca-se numa avaliação clinicamente significativa da dor inserional e capacidade de penetração funcional, apoiada por medidas de resultado reportadas pelo doente e testes sensoriais quantitativos.

Resultado Primário O endpoint primário é a alteração da linha de base para a Semana 15 na intensidade da dor induzida por dilatador no tamanho máximo testado de dilatador basal (TMTD) da participante, medido usando uma escala de avaliação numérica de 11 pontos (0 = sem dor, 10 = pior dor imaginável).

Na linha de base e em cada visita de seguimento, as participantes são submetidas a uma avaliação padronizada de dilatador vaginal com um conjunto graduado de dilatadores. O clínico determina o maior tamanho que a participante pode tolerar sem dor inaceitável na linha de base; este tamanho é usado como referência para o resultado de dor primário. Esta abordagem permite que o estudo avalie se o cetotifeno pode reduzir a dor com um nível de penetração funcionalmente relevante, em vez de apenas avaliar a tolerância a dilatadores progressivamente maiores.

Resultados Secundários e Exploratórios Principais

Função do dilatador e trajetória da dor:

Alterações na dor relacionada com o dilatador e, quando aplicável, alterações no tamanho do TMTD entre visitas são registadas para capturar tanto o alívio sintomático quanto possíveis melhorias na capacidade funcional.

Questionário de Experiência de Vulvodinia (VEQ):

Uma medida de resultado reportada pelo doente específica para vulvodinia e validada é administrada na linha de base, Semana 3, Semana 9 e Semana 15. O VEQ avalia múltiplos domínios relevantes para a VPS, incluindo intensidade da dor, dor durante atividades sexuais e não sexuais, impacto emocional e qualidade de vida.

Limiares de dor vestibular (algómetro de Wagner):

Os limiares de dor à pressão são medidos em seis locais vestibulares padronizados usando um algómetro de mão que aplica força a uma taxa fixa até um máximo pré-definido. A força na qual a participante reporta primeiro dor é registada em cada local, fornecendo uma medida objetiva de sensibilidade mecânica.

Benefício significativo percebido pela participante:

Na visita final do tratamento (Semana 15), as participantes preenchem um breve questionário indicando se experienciaram um benefício significativo do tratamento do estudo. Este endpoint centrado no doente ajuda a interpretar a relevância clínica das alterações nas medidas quantitativas.

Segurança e Tolerabilidade

As avaliações de segurança incluem:

Histórico médico e exames físicos em visitas pré-especificadas, com particular atenção ao vestíbulo vulvar e tecido circundante.

Sinais vitais em cada visita presencial. Testes de gravidez na urina para participantes em idade fértil na linha de base e visitas de seguimento.

Monitorização contínua e documentação de eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (EAG) desde o momento do consentimento até 30 dias após a última aplicação do medicamento do estudo.

Eventos locais no local de aplicação (por exemplo, ardor, picada, prurido, eritema) são especificamente solicitados e registados. Os investigadores classificam a gravidade de acordo com o CTCAE v5.0 e avaliam a causalidade em relação ao medicamento do estudo. A interrupção temporária do tratamento é permitida no contexto de reações locais intoleráveis ou outros EA preocupantes; a retoma pode ocorrer se os sintomas melhorarem e o investigador considerar seguro. A descontinuação permanente é necessária para certos cenários pré-definidos, incluindo intolerância persistente ou grave ou infeções vulvovaginais repetidas durante a janela de tratamento.

População do Estudo

A população-alvo são mulheres adultas com um diagnóstico de vestibulodinia provocada secundária bem caracterizado e clinicamente confirmado. Elementos-chave incluem:

Idade ≥18 anos. Capacidade de ler e compreender inglês e de fornecer consentimento informado por escrito. Um histórico de pelo menos 6 meses contínuos de dispareunia inserional, dor com inserção de tampão ou dor vestibular ao toque leve.

No exame físico, sensibilidade moderada a grave localizada no vestíbulo vulvar, consistente com VPS secundária e não atribuível a atrofia vulvovaginal ou outras dermatoses vulvares.

Ausência de infeções vulvovaginais ativas no momento da randomização (infeções descobertas na triagem podem ser tratadas e as participantes reavaliadas uma vez curadas).

Participantes com cirurgia significativa no vestíbulo, dermatoses ativas ou condições vulvares dolorosas concomitantes não relacionadas com a VPS são excluídas para reduzir heterogeneidade e evitar confusão. Medicamentos e terapias que poderiam alterar significativamente a dor vestibular ou interagir com a ação do cetotifeno também são restringidos durante a janela do ensaio. Mulheres grávidas, a amamentar ou incapazes de completar a avaliação do dilatador no menor tamanho durante a avaliação basal são excluídas.

O protocolo não exclui participação com base em raça ou etnia, e o recrutamento pretende alcançar um grupo clinicamente diverso de mulheres vistas nas clínicas especializadas participantes.

Mitigação de Risco e Segurança do Parceiro

Embora se espere que a absorção sistémica do cetotifeno tópico aplicado no vestíbulo vulvar seja baixa, várias precauções estão incorporadas no protocolo:

As participantes são aconselhadas a usar proteção de barreira (por exemplo, preservativo masculino) durante a relação sexual vaginal ao longo do estudo para minimizar a possibilidade de exposição do parceiro ao produto investigacional.

As participantes são instruídas a abster-se de receber sexo oral para evitar ingestão direta de creme pelos parceiros.

Novos agentes tópicos ou cremes vulvares de venda livre são desencorajados, a menos que aprovados pelo investigador, para minimizar reações irritantes ou alérgicas e evitar confundir as avaliações de segurança.

As participantes são monitorizadas de perto quanto a sinais de irritação local e efeitos sistémicos potencialmente atribuíveis à atividade anti-histamínica ou anticolinérgica (como sedação, tonturas ou boca seca), embora estes sejam considerados improváveis com a via tópica e concentração utilizadas.

Considerações Estatísticas O tamanho da amostra foi determinado para fornecer poder adequado para detetar uma diferença clinicamente significativa no resultado de dor primário entre cetotifeno e veículo. Assumindo uma taxa de resposta de 25% no grupo placebo e 65% no grupo de tratamento ativo, um total de 48 completadoras (24 por braço) produz aproximadamente 80% de poder com um alfa bilateral de 0,05. Permitindo uma taxa de desistência antecipada de cerca de 10%, o estudo visa randomizar 54 participantes (27 por braço). As participantes que desistem ou são retiradas após a randomização permanecerão nas análises de intenção de tratar sempre que possível.

A análise primária será conduzida na população de intenção de tratar usando um modelo de medidas repetidas que incorpora grupo de tratamento, visita, interação tratamento-por-visita e local do estudo como efeitos fixos, com a dor basal no tamanho de dilatador de referência como covariável. Diferenças médias mínimas quadráticas entre grupos de tratamento na Semana 15 serão estimadas com intervalos de confiança bilaterais de 95%. Se os pressupostos do modelo não forem cumpridos, abordagens alternativas baseadas em classificação ou bootstrap serão empregues como análises de sensibilidade.

Resultados secundários e exploratórios, incluindo pontuações do VEQ, limiares de algometria e respostas de benefício significativo, serão analisados usando métodos paramétricos ou não paramétricos apropriados. Dada a natureza exploratória deste ensaio de Fase 2, nenhum ajuste de multiplicidade formal está planeado. Análises de segurança resumirão a incidência, gravidade e relação de EA e EAG entre grupos de tratamento.

Manuseamento de Dados e Confidencialidade Os dados do estudo são capturados numa base de dados eletrónica segura e protegida por palavra-passe usando códigos de participante desidentificados. Os documentos fonte são mantidos nos locais clínicos em áreas trancadas ou com acesso restrito e podem ser inspecionados por autoridades reguladoras ou órgãos de supervisão de acordo com os regulamentos aplicáveis. A garantia de qualidade dos dados inclui formação de pessoal, procedimentos padronizados para avaliações-chave (teste de dilatador, algometria, questionários) e revisões periódicas de dados para completude e consistência interna.

Impacto Potencial A vestibulodinia provocada secundária é uma causa prevalente e sub-reconhecida de dor vulvar e sexual crónica com opções de tratamento baseadas em evidências limitadas. Muitas mulheres afetadas enfrentam anos de terapias de tentativa e erro, sofrimento substancial e qualidade de vida prejudicada. Ao direcionar a neuroinflamação mediada por mastócitos e inervação anormal com um agente aplicado localmente, não hormonal, que já tem um perfil de segurança estabelecido noutras indicações, este estudo procura fornecer os primeiros dados humanos controlados sobre cetotifeno tópico para VPS.

Se os resultados demonstrarem melhorias clinicamente significativas na dor e função com tolerabilidade aceitável, o ensaio estabelecerá as bases para estudos de registo maiores e definitivos. Em última análise, esta linha de investigação visa expandir o conjunto de ferramentas terapêuticas para a VPS além da cirurgia e medicamentos off-label inespecíficos, movendo-se em direção a opções de tratamento baseadas no mecanismo, centradas no doente e menos invasivas para a dor vulvar.