Topisk Ketotifen 0,25% for sekundær vestibulodyni

Denne fase 2-kliniske studien er utformet for å evaluere en ny, mekanismebasert lokalbehandling for sekundær provosert vestibulodyni (PVD), en kronisk smerteforstyrrelse som påvirker vulvaens vestibulum.
Kvinner med PVD beskriver ofte brennende, stikkende eller skarp smerte ved tamponginnsetting, penetrerende seksuell aktivitet eller lett berøring av vestibulærvævet.
Mange har levd med symptomer i årevis, og tilstanden kan alvorlig hemme seksuell funksjon, intime relasjoner og generell livskvalitet.
For øyeblikket finnes det ingen FDA-godkjente farmakologiske alternativer, og den mest effektive intervensjonen, vestibulektomi (kirurgisk fjerning av smertefullt vestibulærvæv), er invasiv og ofte uakseptabel for pasienter.

Histopatologisk og translasjonsforskning har begynt å avklare biologiske mekanismer som kan drive PVD, spesielt hos kvinner hvis symptomer oppstår etter tilbakevendende vulvovaginal candidiasis eller eksponering for lokale irriterende stoffer.
Vestibulærvævsprøver fra pasienter som gjennomgår vestibulektomi viser konsekvent økt nervedensitet og klynger av aktiverte mastceller i slimhinnen.
Disse funnene støtter en modell der tilbakevendende eller vedvarende betennelse fører til mastcelleaktivering, utskillelse av proinflammatoriske mediatorer (inkludert histamin og nervevekstfaktor) og patologisk nevroproliferasjon i vestibulærvævet.
Preklinisk arbeid i gnagermodeller har videre vist at gjentatte vulvovaginale soppinfeksjoner kan indusere kronisk vulvær smerte, selv etter at infeksjonen er klart, og at mastcellderiverte faktorer er nøkkelbidragsytere til vedvarende hypersensitivitet og unormal innervering.

Ketotifen fumarat er et peroralt og lokalt antihistamin med dobbel aktivitet som en ikke-kompetitiv H1-reseptorantagonist og mastcellestabilisator.
Det har tiår med klinisk bruk i allergiske lidelser og astmaprofylakse og er generelt godt tolerert ved kronisk bruk.
I en validert rotte-modell som etterligner PVD, reduserte ketotifen vulvær mekanisk og termisk hypersensitivitet, reduserte mastcelleaktivering og akkumulering, senket nivåer av nervevekstfaktor og begrenset overdreven nervefibervekst i vestibulum.
Modulering av disse nevroinflammatoriske veiene tyder på at ketotifen kan dempe de sentrale biologiske prosessene som driver smerte i sekundær PVD.

På grunnlag av denne mekanistiske begrunnelsen gjennomgikk et internasjonalt vulvodyni-toppmøte av klinikere, forskere og pasientinteressenter nylig potensielle kandidater for fremtidige kliniske studier i PVD.
Ketotifen fremsto som den høyest prioriterte medisinen å gå videre til humanstudier for nevroproliferativ, betennelsesdrevet PVD.
Imidlertid har ingen randomisert, placebokontrollert klinisk studie til dags dato testet lokalt ketotifen for denne indikasjonen.
Denne studien er utformet for å fylle dette gapet ved strengt å evaluere effekt, sikkerhet og tolerabilitet av en 0,25% ketotifen fumarat krem påført direkte på vulvaens vestibulum.

Studiemål

Det overordnede målet med studien er å fastslå om lokal ketotifen fumarat 0,25% krem forbedrer smerte og funksjon hos kvinner med sekundær PVD, sammenlignet med en tilsvarende bærekrem.
Spesifikke mål er:

Effekt:

Å fastslå om 12 uker med to ganger daglig lokal ketotifen reduserer smerte ved vaginal dilatorinnsetting ved en standardisert, deltakerspesifikk dilatorstørrelse, målt ved en 11-punkts numerisk vurderingsskala (NRS).

Å utforske om ketotifen forbedrer bredere domener av PVD-relaterte symptomer og funksjon, inkludert daglig smerte, seksuell funksjon og livskvalitet, ved bruk av et validert vulvodyni-spesifikt pasientrapportert utfallsmål.

Å vurdere endringer i objektive vestibulære smertegrenser ved bruk av standardisert trykkalgometri.

Sikkerhet og tolerabilitet:

Å karakterisere lokal tolerabilitet på påføringsstedet (f.eks., brenning, stikking, kløe, erytem) med lokal ketotifen versus bærekrem.

Å overvåke for systemiske bivirkninger potensielt relatert til antihistamin eller antikolinerg aktivitet, selv om systemisk absorpsjon forventes å være minimal med lokal påføring.

Gjennomførbarhet:

Å fastslå gjennomførbarhet av rekruttering, fullføring av placebo run-in, overholdelse av et to ganger daglig påføringsregime over 12 uker, og oppbevaring gjennom uke 15 endepunktet i et flersentersetting dedikert til vulvovaginale lidelser.

Å evaluere om en placebo run-in beriker det randomiserte utvalget ved å ekskludere sterke placeborespondenter og deltakere som ikke tåler bærekremen.

Studiedesign og setting Dette er en flersenter, randomisert, dobbeltblind, bærekremkontrollert fase 2-studie utført ved tre spesialiserte vulvovaginale lidelser sentre i USA (New York, Washington, DC, og Tampa, Florida).
Deltakere er voksne kvinner (≥18 år) med en klinisk diagnose av sekundær provosert vestibulodyni, definert av konsensuskriterier fra ISSVD/ISSWSH/IPPS og karakterisert av lokaliserte vestibulære ømhet med tilhørende inflammatoriske og nevroproliferative trekk, i fravær av vulvovaginal atrofi.

Hver deltakers involvering varer omtrent 15 uker, inkludert:

Screeningperiode (opptil 1 uke før placebo start): bekreftelse av kvalifikasjon, gjennomgang av medisinsk og vulvær smertehistorie, fysisk og gynekologisk undersøkelse, vaginale kulturer for å utelukke infeksjon, baseline smerte- og funksjonsvurderinger, og graviditetstesting der aktuelt.

Enkeltblind placebo run-in (2 uker): alle kvalifiserte deltakere påfører bærekrem to ganger daglig på vulvaens vestibulum.
Denne fasen er utformet for å identifisere individer som enten responderer betydelig på bærekrem alene eller ikke tåler krembasen.

Randomisert dobbeltblind behandling (12 uker): deltakere som fortsatt er kvalifiserte og ikke oppfyller run-in eksklusjonskriterier randomiseres 1:1 til å motta lokal ketotifen fumarat 0,25% krem eller bærekrem, påført to ganger daglig på de berørte vestibulære områdene.

Studiebesøk er planlagt ved Screening (Dag 0), Uke 3 (randomiseringsbesøk), Uke 9 (midt-behandlingsvurdering), og Uke 15 (slutt-på-behandlingsvurdering).
En sikkerhets oppfølgingsperiode på 30 dager etter siste påføring av studiebehandling er planlagt, hvor bivirkninger fortsatt kan rapporteres.

For å imøtekomme virkelige planleggingsutfordringer, er besøk tillatt innen protokoll-spesifiserte tidsvinduer.
Mindre avvik innen et begrenset vindu vil bli registrert, men utelukker ikke nødvendigvis deltakere fra per-protokoll analysen, mens mer betydelige forsinkelser kan klassifiseres som store protokollavvik og kan føre til eksklusjon fra per-protokoll populasjonen etter forskernes skjønn.

Intervensjoner Deltakere vil påføre et tynt lag av studiekrem (ketotifen fumarat 0,25% eller bærekrem) på vulvaens vestibulum to ganger daglig, omtrent 8-12 timer fra hverandre, i 12 påfølgende uker etter run-in.
Påføring er ment å være direkte over de smertefulle vestibulære stedene identifisert ved baseline, og deltakere instrueres om ikke å påføre kremen umiddelbart før seksuell aktivitet.

Studiemedisin leveres i forvektede tuber.
Ved hvert behandlingsbesøk deles tuber ut og samles inn for å vurdere overholdelse via endring i tubervekt, supplert med deltakers selvrapportering angående tapte doser eller avvik i bruk.
Medisinkontrollprosedyrer sikrer at kun påmeldte deltakere mottar undersøkelsesbehandlingen og at temperatur og lagringsforhold overvåkes i henhold til produktspesifikasjoner.

Deltakere og alt personell på stedet (forskere, ansatte og utfallsvurderere) forblir blindet for behandlingstildeling.
Randomisering utføres sentralt av studiestab ved bruk av et sikkert randomiseringsverktøy.
Nødavblinding er tillatt kun hvis kunnskap om behandlingstildeling anses essensiell for deltakers sikkerhet.

Samtidige medisiner registreres fra 30 dager før første påføring av studiekrem gjennom 30 dager etter siste påføring.
Stabile regimer for kroniske medisinske tilstander er tillatt hvis ikke forventet å interagere med ketotifens mekanisme eller studieutfall.
Start eller regimendringer i medisiner vanligvis brukt til å behandle kronisk vulvær smerte (f.eks., gabapentinoids, trisykliske antidepressiva, SSRI/SNRI, visse muskelavslappende midler), start av bekkenbunns fysioterapi, eller introduksjon av nye lokale vulvære terapier er ikke tillatt under studien, for å unngå å forvirre effektvurderinger.

Utfallsmål og vurderinger Studien fokuserer på en klinisk meningsfull vurdering av innsettingssmerte og funksjonell penetrasjonskapasitet, støttet av pasientrapporterte utfallsmål og kvantitativ sensorisk testing.

Primært utfall Det primære endepunktet er endringen fra baseline til Uke 15 i dilator-indusert smerteintensitet ved deltakers baseline dilator maksimum testet størrelse (DMTS), målt ved bruk av en 11-punkts numerisk vurderingsskala (0 = ingen smerte, 10 = verste tenkelige smerte).

Ved baseline og hvert oppfølgingsbesøk gjennomgår deltakere en standardisert vaginal dilatorvurdering med et grader sett av dilatorer.
Klinikeren bestemmer den største størrelsen som deltakeren kan tolerere uten uakseptabel smerte ved baseline; denne størrelsen brukes som referanse for den primære smerteutkommet.
Denne tilnærmingen lar studien evaluere om ketotifen kan redusere smerte med et funksjonelt relevant nivå av penetrasjon, i stedet for bare å vurdere toleranse for progressivt større dilatorer.

Nøkkel sekundære og utforskende utfall

Dilatorfunksjon og smertetrajektor:

Endringer i dilator-relatert smerte og, der aktuelt, endringer i DMTS størrelse på tvers av besøk registreres for å fange både symptomatisk lindring og mulige forbedringer i funksjonell kapasitet.

Vulvodyni Opplevelse Spørreskjema (VEQ):

Et vulvodyni-spesifikt, validert pasientrapportert utfallsmål administreres ved baseline, Uke 3, Uke 9, og Uke 15.
VEQ vurderer flere domener relevante for PVD, inkludert smerteintensitet, smerte under seksuelle og ikke-seksuelle aktiviteter, emosjonell påvirkning, og livskvalitet.

Vestibulære smertegrenser (Wagner algometer):

Trykksmertegrenser måles ved seks standardiserte vestibulære steder ved bruk av et håndholdt algometer som påfører kraft med en fast rate opp til en forhåndsdefinert maksimum.
Kraften ved hvilken deltakeren først rapporterer smerte registreres ved hvert sted, og gir et objektivt mål på mekanisk sensitivitet.

Deltakeropplevd meningsfull nytte:

Ved slutt-på-behandlingsbesøket (Uke 15) fullfører deltakere et kort spørreskjema som indikerer om de opplevde en meningsfull nytte fra studiebehandlingen.
Dette pasientsentrerte endepunktet hjelper til med å tolke den kliniske relevansen av endringer i kvantitative mål.

Sikkerhet og tolerabilitet

Sikkerhetsvurderinger inkluderer:

Medisinsk historie og fysiske undersøkelser ved forhåndsspesifiserte besøk, med spesiell oppmerksomhet til vulvaens vestibulum og omkringliggende vev.

Vitaltegninger ved hvert personlig besøk.
Urin graviditetstester for deltakere med fruktbarhetspotensial ved baseline og oppfølgingsbesøk.

Kontinuerlig overvåking og dokumentasjon av bivirkninger (AEs) og alvorlige bivirkninger (SAEs) fra tiden for samtykke gjennom 30 dager etter siste studiemedisinpåføring.

Lokale påføringssted hendelser (f.eks., brenning, stikking, kløe, erytem) spesifikt fremskaffes og registreres.
Forskere graderer alvorlighet i henhold til CTCAE v5.0 og vurderer årsakssammenheng i forhold til studiemedisinen.
Midlertidig avbrudd av behandling er tillatt i situasjonen med uutholdelige lokale reaksjoner eller andre bekymringsfulle AEs; gjenopptak kan skje hvis symptomer forbedres og forskeren anser det trygt.
Permanent avslutning kreves for visse forhåndsdefinerte scenarier, inkludert vedvarende eller alvorlig intolerans eller gjentatte vulvovaginale infeksjoner under behandlingsvinduet.

Studiepopulasjon

Målpopulasjonen er voksne kvinner med en velkarakterisert, klinisk bekreftet diagnose av sekundær provosert vestibulodyni.
Nøkkelelementer inkluderer:

Alder ≥18 år.
Evne til å lese og forstå engelsk og til å gi skriftlig informert samtykke.
En historie på minst 6 kontinuerlige måneder med innsettings dyspareuni, smerte ved tamponginnsetting, eller vestibulær smerte ved lett berøring.

På fysisk undersøkelse, moderat til alvorlig ømhet lokaliseret til vulvaens vestibulum, konsistent med sekundær PVD og ikke tilskrives vulvovaginal atrofi eller andre vulvære dermatoser.

Fravær av aktive vulvovaginale infeksjoner ved tiden for randomisering (infeksjoner oppdaget ved screening kan behandles og deltakere revurdert når kurert).

Deltakere med betydelig kirurgi til vestibulum, aktive dermatoser, eller samtidige smertefulle vulvære tilstander urelatert til PVD ekskluderes for å redusere heterogenitet og unngå forvirring.
Medisiner og terapier som kan endre vestibulær smerte betydelig eller interagere med ketotifens handling er også begrenset under studievinduet.
Kvinner som er gravide, ammer, eller ikke kan fullføre dilatorvurderingen ved den minste størrelsen under baseline evaluering ekskluderes.

Protokollen ekskluderer ikke deltakelse basert på rase eller etnisitet, og rekruttering er ment å nå en klinisk mangfoldig gruppe kvinner sett på de deltakende spesialistklinikkene.

Risikoredusering og partnersikkerhet

Selv om systemisk absorpsjon av lokal ketotifen påført på vulvaens vestibulum forventes å være lav, er flere forholdsregler bygget inn i protokollen:

Deltakere veiledes til å bruke barrierbeskyttelse (f.eks., mannlig kondom) under vaginal samleie gjennom studien for å minimere muligheten for partnereksponering til undersøkelsesproduktet.

Deltakere instrueres om å avstå fra å motta oralsex for å unngå direkte inntak av krem av partnere.

Nye lokale midler eller reseptfrie vulvære krem frarådes med mindre godkjent av forskeren, for å minimere irriterende eller allergiske reaksjoner og unngå å forvirre sikkerhetsvurderinger.

Deltakere overvåkes nøye for tegn på lokal irritasjon og for systemiske effekter potensielt tilskrives antihistamin eller antikolinerg aktivitet (som sedasjon, svimmelhet, eller tørr munn), selv om disse anses usannsynlige med den lokale ruten og konsentrasjonen brukt.

Statistiske vurderinger Utvalgsstørrelsen ble bestemt for å gi tilstrekkelig kraft til å oppdage en klinisk meningsfull forskjell i det primære smerteutkommet mellom ketotifen og bærekrem.
Forutsatt en responsrate på 25% i placebogruppen og 65% i aktiv behandlingsgruppe, gir totalt 48 fullførere (24 per arm) omtrent 80% kraft ved en tosidig alfa på 0,05.
Ved å tillate en forventet frafallsrate på omtrent 10%, sikter studien på å randomisere 54 deltakere (27 per arm).
Deltakere som faller fra eller trekkes etter randomisering vil forbli i intensjon-å-behandle analyser når mulig.

Den primære analysen vil bli utført i intensjon-å-behandle populasjonen ved bruk av en gjentatte mål modell som inkorporerer behandlingsgruppe, besøk, behandling-av-besøk interaksjon, og studiested som faste effekter, med baseline smerte ved referanse dilatorstørrelse som en kovariat.
Minst-kvadraters gjennomsnittsforskjeller mellom behandlingsgrupper ved Uke 15 vil bli estimert med tosidige 95% konfidensintervaller.
Hvis modellantagelser ikke oppfylles, vil alternative rangbaserte eller bootstrapped tilnærminger bli brukt som sensitivitetsanalyser.

Sekundære og utforskende utfall, inkludert VEQ skårer, algometrigrenser, og meningsfulle nytte responser, vil bli analysert ved bruk av passende parametriske eller ikke-parametriske metoder.
Gitt den utforskende naturen til denne fase 2-studien, er ingen formell multiplicitetsjustering planlagt.
Sikkerhetsanalyser vil oppsummere forekomsten, alvorligheten, og forholdet av AEs og SAEs på tvers av behandlingsgrupper.

Datahåndtering og konfidensialitet Studiedata fanges i en sikker, passordbeskyttet elektronisk database ved bruk av de-identifiserte deltakerkoder.
Kildedokumenter opprettholdes på de kliniske stedene i låste eller tilgangsbegrensede områder og kan inspiseres av regulatoriske myndigheter eller tilsynsorganer i henhold til gjeldende forskrifter.
Datakvalitetssikring inkluderer personale trening, standardiserte prosedyrer for nøkkelvurderinger (dilator testing, algometri, spørreskjemaer), og periodiske datagjennomganger for fullstendighet og intern konsistens.

Potensiell innvirkning Sekundær provosert vestibulodyni er en utbredt, underkjent årsak til kronisk vulvær og seksuell smerte med begrensede evidensbaserte behandlingsalternativer.
Mange berørte kvinner står overfor år med prøve-og-feil terapier, betydelig nød, og svekket livskvalitet.
Ved å målrette mastcellemediert nevroinflammasjon og unormal innervering med et lokalt påført, ikke-hormonelt middel som allerede har et etablert sikkerhetsprofil i andre indikasjoner, søker denne studien å gi de første kontrollerte humane data på lokal ketotifen for PVD.

Hvis resultatene demonstrerer klinisk meningsfulle forbedringer i smerte og funksjon med akseptabel tolerabilitet, vil studien legge grunnlaget for større, definitive registreringsstudier.
I siste instans sikter denne forskningslinjen på å utvide det terapeutiske verktøysettet for PVD utover kirurgi og ikke-spesifikke off-label medisiner, og beveger seg mot mekanismebaserte, pasientsentrerte, og mindre invasive behandlingsalternativer for vulvær smerte.