Ketotifene Topicale 0.25% per Vestibolodinia Secondaria

Questo studio clinico di Fase 2 è progettato per valutare un trattamento topico innovativo, basato sul meccanismo, per la vestibolodinia provocata secondaria (PVD), una condizione di dolore cronico che colpisce il vestibolo vulvare.
Le donne con PVD descrivono comunemente bruciore, puntura o dolore acuto con l'inserimento del tampone, attività sessuale penetrante o tocco leggero del tessuto vestibolare.
Molte convivono con i sintomi da anni e la condizione può compromettere gravemente la funzione sessuale, le relazioni intime e la qualità della vita complessiva.
Attualmente, non ci sono opzioni farmacologiche approvate dalla FDA e l'intervento più efficace, la vestibolectomia (escissione chirurgica del tessuto vestibolare doloroso), è invasivo e spesso inaccettabile per le pazienti.

La ricerca istopatologica e traslazionale ha iniziato a chiarire i meccanismi biologici che potrebbero guidare la PVD, in particolare nelle donne i cui sintomi insorgono dopo candidosi vulvovaginale ricorrente o esposizione a irritanti topici.
I campioni di tessuto vestibolare di pazienti sottoposte a vestibolectomia mostrano costantemente un aumento della densità nervosa e gruppi di mastociti attivati all'interno della mucosa.
Questi risultati supportano un modello in cui l'infiammazione ricorrente o persistente porta all'attivazione dei mastociti, al rilascio di mediatori pro-infiammatori (inclusi istamina e fattore di crescita nervoso) e a neuroproliferazione patologica nel tessuto vestibolare.
Il lavoro preclinico in modelli di roditori ha inoltre dimostrato che infezioni fungine vulvovaginali ripetute possono indurre dolore vulvare cronico, anche dopo la clearance dell'infezione, e che i fattori derivati dai mastociti sono contributori chiave dell'ipersensibilità sostenuta e dell'innervazione anormale.

Il fumarato di ketotifene è un antistaminico orale e topico con doppia attività come antagonista non competitivo del recettore H1 e stabilizzatore dei mastociti.
Ha decenni di uso clinico nei disturbi allergici e nella profilassi dell'asma ed è generalmente ben tollerato se usato cronicamente.
In un modello di ratto validato che simula la PVD, il ketotifene ha ridotto l'ipersensibilità meccanica e termica vulvare, diminuito l'attivazione e l'accumulo dei mastociti, abbassato i livelli di fattore di crescita nervoso e limitato la crescita eccessiva delle fibre nervose nel vestibolo.
La modulazione di queste vie neuroinfiammatorie suggerisce che il ketotifene possa attenuare i processi biologici centrali che guidano il dolore nella PVD secondaria.

Sulla base di questa logica meccanicistica, un vertice internazionale sulla vulvodinia di clinici, scienziati e stakeholder pazienti ha recentemente esaminato potenziali candidati per futuri studi clinici sulla PVD.
Il ketotifene è emerso come il farmaco di massima priorità da portare avanti in studi umani per la PVD neuroproliferativa, guidata dall'infiammazione.
Tuttavia, ad oggi, nessuno studio clinico randomizzato, controllato con placebo ha testato il ketotifene topico per questa indicazione.
Questo studio è progettato per colmare tale lacuna valutando rigorosamente l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di una crema di fumarato di ketotifene allo 0,25% applicata direttamente sul vestibolo vulvare.

Obiettivi dello Studio

L'obiettivo generale dello studio è determinare se la crema topica di fumarato di ketotifene allo 0,25% migliora il dolore e la funzione nelle donne con PVD secondaria, rispetto a una crema veicolo corrispondente.
Gli obiettivi specifici sono:

Efficacia:

Determinare se 12 settimane di ketotifene topico due volte al giorno riduce il dolore con l'inserimento del dilatatore vaginale a una dimensione standardizzata, specifica per il partecipante, misurata da una scala numerica a 11 punti (NRS).

Esplorare se il ketotifene migliora domini più ampi di sintomi e funzionamento correlati alla PVD, incluso il dolore quotidiano, la funzione sessuale e la qualità della vita, utilizzando una misura di outcome riportata dal paziente specifica per la vulvodinia e validata.

Valutare i cambiamenti nelle soglie del dolore vestibolare oggettivo utilizzando l'algometria a pressione standardizzata.

Sicurezza e Tollerabilità:

Caratterizzare la tollerabilità locale nel sito di applicazione (es. bruciore, puntura, prurito, eritema) con ketotifene topico rispetto al veicolo.

Monitorare eventi avversi sistemici potenzialmente correlati all'attività antistaminica o anticolinergica, sebbene si preveda che l'assorbimento sistemico sia minimo con l'applicazione localizzata.

Fattibilità:

Determinare la fattibilità del reclutamento, il completamento del periodo di run-in con placebo, l'adesione a un regime di applicazione due volte al giorno per 12 settimane e la ritenzione fino all'endpoint della Settimana 15 in un contesto multicentrico dedicato ai disturbi vulvovaginali.

Valutare se un run-in con placebo arricchisce il campione randomizzato escludendo i forti responder al placebo e i partecipanti intolleranti alla crema veicolo.

Design dello Studio e Impostazione Questo è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con veicolo di Fase 2 condotto in tre centri specializzati per disturbi vulvovaginali negli Stati Uniti (New York, Washington, DC, e Tampa, Florida).
I partecipanti sono donne adulte (≥18 anni) con diagnosi clinica di vestibolodinia provocata secondaria, definita dai criteri di consenso ISSVD/ISSWSH/IPPS e caratterizzata da dolorabilità vestibolare localizzata con caratteristiche infiammatorie e neuroproliferative associate, in assenza di atrofia vulvovaginale.

La partecipazione di ogni partecipante si estende per circa 15 settimane, inclusi:

Periodo di screening (fino a 1 settimana prima dell'inizio del placebo): conferma dell'idoneità, revisione della storia medica e del dolore vulvare, esame fisico e ginecologico, colture vaginali per escludere infezioni, valutazioni basali del dolore e funzionali e test di gravidanza ove applicabile.

Run-in in singolo cieco con placebo (2 settimane): tutti i partecipanti idonei applicano la crema veicolo due volte al giorno sul vestibolo vulvare.
Questa fase è progettata per identificare individui che rispondono sostanzialmente al solo veicolo o non tollerano la base della crema.

Trattamento randomizzato in doppio cieco (12 settimane): i partecipanti che rimangono idonei e non soddisfano i criteri di esclusione del run-in sono randomizzati 1:1 a ricevere crema di fumarato di ketotifene topico allo 0,25% o veicolo, applicata due volte al giorno sull'area vestibolare affetta.

Le visite di studio sono programmate allo Screening (Giorno 0), Settimana 3 (visita di randomizzazione), Settimana 9 (valutazione a metà trattamento) e Settimana 15 (valutazione fine trattamento).
È previsto un periodo di follow-up di sicurezza di 30 giorni dopo l'ultima applicazione del trattamento in studio, durante il quale possono ancora essere segnalati eventi avversi.

Per adattarsi alle sfide di programmazione del mondo reale, le visite sono consentite entro finestre temporali specificate dal protocollo.
Deviazioni minori entro una finestra limitata saranno registrate ma non escludono necessariamente i partecipanti dall'analisi per protocollo, mentre ritardi più sostanziali possono essere classificati come deviazioni maggiori del protocollo e possono portare all'esclusione dalla popolazione per protocollo a discrezione degli investigatori.

Interventi I partecipanti applicheranno uno strato sottile di crema in studio (fumarato di ketotifene 0,25% o veicolo) sul vestibolo vulvare due volte al giorno, a circa 8-12 ore di distanza, per 12 settimane consecutive dopo il run-in.
L'applicazione è intesa direttamente sui siti vestibolari dolorosi identificati al basale e ai partecipanti viene istruito di non applicare la crema immediatamente prima dell'attività sessuale.

Il farmaco in studio è fornito in tubi pre-pesati.
Ad ogni visita di trattamento, i tubi vengono distribuiti e raccolti per valutare l'adesione tramite il cambiamento nel peso del tubo, integrato dall'autovalutazione del partecipante riguardo a dosi perse o deviazioni nell'uso.
Le procedure di accountability del farmaco assicurano che solo i partecipanti arruolati ricevano il trattamento sperimentale e che temperatura e condizioni di conservazione siano monitorate in conformità con le specifiche del prodotto.

I partecipanti e tutto il personale del sito (investigatori, staff e valutatori degli outcome) rimangono in cieco rispetto all'assegnazione del trattamento.
La randomizzazione viene eseguita centralmente dallo staff di studio utilizzando uno strumento di randomizzazione sicuro.
La svelatura di emergenza è consentita solo se la conoscenza dell'assegnazione del trattamento è giudicata essenziale per la sicurezza del partecipante.

I farmaci concomitanti sono registrati da 30 giorni prima della prima applicazione della crema in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima applicazione.
Regimi stabili per condizioni mediche croniche sono consentiti se non si prevede che interagiscano con il meccanismo del ketotifene o con gli outcome dello studio.
L'inizio o cambiamenti di regime in farmaci comunemente usati per trattare il dolore vulvare cronico (es. gabapentinoidi, antidepressivi triciclici, SSRI/SNRI, alcuni miorilassanti), l'inizio della fisioterapia del pavimento pelvico o l'introduzione di nuove terapie vulvari topiche non sono consentiti durante lo studio, per evitare di confondere le valutazioni di efficacia.

Misurazioni e Valutazioni degli Outcome Lo studio si concentra su una valutazione clinicamente significativa del dolore inserzionale e della capacità di penetrazione funzionale, supportata da misure di outcome riportate dal paziente e test sensoriali quantitativi.

Outcome Primario L'endpoint primario è il cambiamento dal basale alla Settimana 15 nell'intensità del dolore indotto da dilatatore alla dimensione massima testata del dilatatore del partecipante (DMTS), misurata utilizzando una scala numerica a 11 punti (0 = nessun dolore, 10 = dolore peggiore immaginabile).

Al basale e ad ogni visita di follow-up, i partecipanti si sottopongono a una valutazione standardizzata del dilatatore vaginale con una serie graduata di dilatatori.
Il clinico determina la dimensione più grande che il partecipante può tollerare senza dolore inaccettabile al basale; questa dimensione è usata come riferimento per l'outcome primario del dolore.
Questo approccio consente allo studio di valutare se il ketotifene può ridurre il dolore con un livello di penetrazione funzionalmente rilevante, piuttosto che valutare solo la tolleranza di dilatatori progressivamente più grandi.

Outcome Secondari Chiave ed Esplorativi

Funzione del dilatatore e traiettoria del dolore:

I cambiamenti nel dolore correlato al dilatatore e, ove applicabile, i cambiamenti nella dimensione DMTS attraverso le visite sono registrati per catturare sia il sollievo sintomatico che possibili miglioramenti nella capacità funzionale.

Questionario sull'Esperienza della Vulvodinia (VEQ):

Una misura di outcome riportata dal paziente specifica per la vulvodinia e validata viene somministrata al basale, Settimana 3, Settimana 9 e Settimana 15.
Il VEQ valuta molteplici domini rilevanti per la PVD, inclusi intensità del dolore, dolore durante attività sessuali e non sessuali, impatto emotivo e qualità della vita.

Soglie del dolore vestibolare (algometro di Wagner):

Le soglie del dolore da pressione sono misurate in sei siti vestibolari standardizzati utilizzando un algometro manuale che applica forza a un tasso fisso fino a un massimo predefinito.
La forza alla quale il partecipante segnala per la prima volta dolore è registrata in ogni sito, fornendo una misura oggettiva della sensibilità meccanica.

Beneficio significativo percepito dal partecipante:

Alla visita di fine trattamento (Settimana 15), i partecipanti completano un breve questionario indicando se hanno sperimentato un beneficio significativo dal trattamento in studio.
Questo endpoint centrato sul paziente aiuta a interpretare la rilevanza clinica dei cambiamenti nelle misure quantitative.

Sicurezza e Tollerabilità

Le valutazioni di sicurezza includono:

Anamnesi ed esami fisici a visite prestabilite, con particolare attenzione al vestibolo vulvare e al tessuto circostante.

Segni vitali ad ogni visita in persona.
Test di gravidanza urinari per partecipanti in età fertile al basale e alle visite di follow-up.

Monitoraggio continuo e documentazione di eventi avversi (AE) ed eventi avversi gravi (SAE) dal momento del consenso fino a 30 giorni dopo l'ultima applicazione del farmaco in studio.

Eventi locali nel sito di applicazione (es. bruciore, puntura, prurito, eritema) sono specificamente sollecitati e registrati.
Gli investigatori classificano la gravità secondo CTCAE v5.0 e valutano la causalità in relazione al farmaco in studio.
L'interruzione temporanea del trattamento è consentita in caso di reazioni locali intollerabili o altri AE preoccupanti; la ripresa può avvenire se i sintomi migliorano e l'investigatore lo ritiene sicuro.
La sospensione permanente è richiesta per alcuni scenari predefiniti, inclusa intolleranza persistente o grave o infezioni vulvovaginali ripetute durante la finestra di trattamento.

Popolazione dello Studio

La popolazione target è donne adulte con una diagnosi clinicamente confermata e ben caratterizzata di vestibolodinia provocata secondaria.
Elementi chiave includono:

Età ≥18 anni.
Capacità di leggere e comprendere l'inglese e di fornire consenso informato scritto.
Una storia di almeno 6 mesi continui di dispareunia inserzionale, dolore con inserimento del tampone o dolore vestibolare al tocco leggero.

All'esame fisico, dolorabilità da moderata a grave localizzata al vestibolo vulvare, coerente con PVD secondaria e non attribuibile ad atrofia vulvovaginale o altre dermatosi vulvari.

Assenza di infezioni vulvovaginali attive al momento della randomizzazione (infezioni scoperte allo screening possono essere trattate e i partecipanti rivalutati una volta guariti).

Partecipanti con chirurgia significativa al vestibolo, dermatosi attive o condizioni vulvari dolorose concomitanti non correlate alla PVD sono escluse per ridurre l'eterogeneità ed evitare confondimento.
Farmaci e terapie che potrebbero alterare significativamente il dolore vestibolare o interagire con l'azione del ketotifene sono anche limitati durante la finestra dello studio.
Donne che sono incinte, allattano o non sono in grado di completare la valutazione del dilatatore alla dimensione più piccola durante la valutazione basale sono escluse.

Il protocollo non esclude la partecipazione in base a razza o etnia e il reclutamento è inteso per raggiungere un gruppo clinicamente diversificato di donne viste nelle cliniche specialistiche partecipanti.

Mitigazione del Rischio e Sicurezza del Partner

Sebbene si preveda che l'assorbimento sistemico del ketotifene topico applicato sul vestibolo vulvare sia basso, diverse precauzioni sono integrate nel protocollo:

Ai partecipanti viene consigliato di usare protezione a barriera (es. preservativo maschile) durante i rapporti vaginali per tutto lo studio per minimizzare la possibilità di esposizione del partner al prodotto sperimentale.

Ai partecipanti viene istruito di astenersi dal ricevere sesso orale per evitare l'ingestione diretta di crema da parte dei partner.

Nuovi agenti topici o creme vulvari da banco sono sconsigliati a meno che approvati dall'investigatore, per minimizzare reazioni irritanti o allergiche ed evitare di confondere le valutazioni di sicurezza.

I partecipanti sono strettamente monitorati per segni di irritazione locale e per effetti sistemici potenzialmente attribuibili all'attività antistaminica o anticolinergica (come sedazione, vertigini o secchezza delle fauci), sebbene questi siano considerati improbabili con la via topica e la concentrazione utilizzata.

Considerazioni Statistiche La dimensione campionaria è stata determinata per fornire un potere adeguato per rilevare una differenza clinicamente significativa nell'outcome primario del dolore tra ketotifene e veicolo.
Assumendo un tasso di risposta del 25% nel gruppo placebo e del 65% nel gruppo trattamento attivo, un totale di 48 completatori (24 per braccio) produce circa l'80% di potere con un alfa bilaterale di 0,05.
Prevedendo un tasso di dropout di circa il 10%, lo studio mira a randomizzare 54 partecipanti (27 per braccio).
I partecipanti che abbandonano o sono ritirati dopo la randomizzazione rimarranno nelle analisi intention-to-treat quando possibile.

L'analisi primaria sarà condotta nella popolazione intention-to-treat utilizzando un modello a misure ripetute che incorpora gruppo di trattamento, visita, interazione trattamento-per-visita e sito di studio come effetti fissi, con il dolore basale alla dimensione di riferimento del dilatatore come covariata.
Le differenze medie dei minimi quadrati tra i gruppi di trattamento alla Settimana 15 saranno stimate con intervalli di confidenza bilaterali al 95%.
Se le assunzioni del modello non sono soddisfatte, approcci alternativi basati sul rango o bootstrapped saranno impiegati come analisi di sensibilità.

Outcome secondari ed esplorativi, inclusi punteggi VEQ, soglie algometriche e risposte di beneficio significativo, saranno analizzati utilizzando metodi parametrici o non parametrici appropriati.
Data la natura esplorativa di questo studio di Fase 2, nessuna aggiustamento di molteplicità formale è pianificato.
Le analisi di sicurezza riassumeranno l'incidenza, la gravità e la relazione di AE e SAE tra i gruppi di trattamento.

Gestione dei Dati e Riservatezza I dati dello studio sono catturati in un database elettronico sicuro, protetto da password, utilizzando codici di partecipante de-identificati.
I documenti sorgente sono mantenuti nei siti clinici in aree bloccate o ad accesso ristretto e possono essere ispezionati da autorità regolatorie o organismi di supervisione in conformità con le normative applicabili.
L'assicurazione della qualità dei dati include formazione dello staff, procedure standardizzate per valutazioni chiave (test del dilatatore, algometria, questionari) e revisioni periodiche dei dati per completezza e coerenza interna.

Impatto Potenziale La vestibolodinia provocata secondaria è una causa prevalente e sottovalutata di dolore vulvare e sessuale cronico con opzioni di trattamento basate sull'evidenza limitate.
Molte donne colpite affrontano anni di terapie per tentativi ed errori, disagio sostanziale e qualità della vita compromessa.
Mirando alla neuroinfiammazione mediata dai mastociti e all'innervazione anormale con un agente non ormonale applicato localmente che ha già un profilo di sicurezza consolidato in altre indicazioni, questo studio cerca di fornire i primi dati umani controllati sul ketotifene topico per la PVD.

Se i risultati dimostrano miglioramenti clinicamente significativi nel dolore e nella funzione con tollerabilità accettabile, lo studio getterà le basi per studi di registrazione più ampi e definitivi.
In definitiva, questa linea di ricerca mira ad espandere il toolkit terapeutico per la PVD oltre la chirurgia e i farmaci off-label non specifici, muovendosi verso opzioni di trattamento per il dolore vulvare basate sul meccanismo, centrate sul paziente e meno invasive.