Lokální ketotifen 0,25% pro sekundární vestibulodynii

Tato klinická studie fáze 2 je navržena k vyhodnocení nové, mechanismem založené lokální léčby pro sekundární provokovanou vestibulodynii (PVD), chronický bolestivý stav postihující vulvární vestibulum. Ženy s PVD běžně popisují pálení, štípání nebo ostrou bolest při zavádění tamponu, penetrativní sexuální aktivitě nebo lehkém dotyku vestibulární tkáně. Mnohé žijí s příznaky roky a tento stav může vážně narušit sexuální funkci, intimní vztahy a celkovou kvalitu života. V současné době neexistují žádné farmakologické možnosti schválené FDA a nejúčinnější zákrok, vestibulektomie (chirurgické odstranění bolestivé vestibulární tkáně), je invazivní a pro pacientky často nepřijatelný.

Histopatologický a translativní výzkum začal objasňovat biologické mechanismy, které mohou PVD způsobovat, zejména u žen, jejichž příznaky vznikají po opakované vulvovaginální kandidóze nebo expozici lokálním dráždidlům. Vzorky vestibulární tkáně od pacientek podstupujících vestibulektomii konzistentně vykazují zvýšenou hustotu nervů a shluky aktivovaných žírných buněk v rámci sliznice. Tato zjištění podporují model, ve kterém opakovaný nebo přetrvávající zánět vede k aktivaci žírných buněk, uvolnění prozánětlivých mediátorů (včetně histaminu a nervového růstového faktoru) a patologické neuroproliferaci ve vestibulární tkáni. Preklinická práce na hlodavčích modelech dále prokázala, že opakované vulvovaginální plísňové infekce mohou vyvolat chronickou vulvární bolest, a to i po vyléčení infekce, a že faktory odvozené od žírných buněk jsou klíčovými přispěvateli k přetrvávající hypersenzitivitě a abnormální inervaci.

Ketotifen fumarát je perorální a lokální antihistaminikum s duální aktivitou jako nekompetitivní antagonista H1 receptorů a stabilizátor žírných buněk. Má desítky let klinického použití u alergických poruch a astmatu a při chronickém používání je obecně dobře snášen. V validovaném modelu krys napodobujícím PVD ketotifen snížil vulvární mechanickou a termální hypersenzitivitu, snížil aktivaci a akumulaci žírných buněk, snížil hladiny nervového růstového faktoru a omezil nadměrný růst nervových vláken ve vestibulu. Modulace těchto neurozánětlivých drah naznačuje, že ketotifen může zmírnit centrální biologické procesy způsobující bolest u sekundární PVD.

Na základě tohoto mechanismického zdůvodnění nedávno mezinárodní summit o vulvodynii kliniků, vědců a zúčastněných stran pacientů přezkoumal potenciální kandidáty pro budoucí klinické studie PVD. Ketotifen se ukázal jako lék s nejvyšší prioritou pro přechod do lidských studií pro neuroproliferativní, zánětem způsobenou PVD. Doposud však žádná randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie netestovala lokální ketotifen pro tuto indikaci. Tato studie je navržena k zaplnění této mezery důkladným vyhodnocením účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti 0,25% ketotifen fumarátové masti aplikované přímo na vulvární vestibulum.

Studijní cíle

Hlavním cílem studie je zjistit, zda lokální ketotifen fumarát 0,25% mast zlepšuje bolest a funkci u žen se sekundární PVD ve srovnání s odpovídající nosnou mastí. Konkrétní cíle jsou:

Účinnost:

Zjištění, zda 12 týdnů dvakrát denně aplikovaného lokálního ketotifenu snižuje bolest při zavádění vaginálního dilatátoru při standardizované, pro účastnici specifické velikosti dilatátoru, měřené 11bodovou číselnou hodnotící stupnicí (NRS).

Prozkoumání, zda ketotifen zlepšuje širší oblasti příznaků a funkcí souvisejících s PVD, včetně denní bolesti, sexuální funkce a kvality života, pomocí validovaného měření výsledků hlášených pacienty specifického pro vulvodynii.

Posouzení změn objektivních prahových hodnot bolesti vestibula pomocí standardizované tlakové algometrie.

Bezpečnost a snášenlivost:

Charakterizace lokální snášenlivosti v místě aplikace (např. pálení, štípání, svědění, zarudnutí) u lokálního ketotifenu versus nosné masti.

Sledování systémových nežádoucích účinků potenciálně souvisejících s antihistaminovou nebo anticholinergní aktivitou, ačkoli systémová absorpce se u lokální aplikace předpokládá minimální.

Proveditelnost:

Stanovení proveditelnosti náboru, dokončení placebové úvodní fáze, dodržování dvakrát denně aplikovaného režimu po dobu 12 týdnů a udržení do koncového bodu v týdnu 15 v prostředí více center specializovaných na vulvovaginální poruchy.

Vyhodnocení, zda placebová úvodní fáze obohacuje randomizovaný vzorek vyloučením silných placebo respondentů a účastnic nesnášejících nosnou mast.

Studijní design a prostředí Toto je vícecentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, nosnou mastí kontrolovaná studie fáze 2 prováděná ve třech specializovaných centrech pro vulvovaginální poruchy ve Spojených státech (New York, Washington, DC a Tampa, Florida). Účastnice jsou dospělé ženy (≥18 let) s klinickou diagnózou sekundární provokované vestibulodynie, definované konsenzuálními kritérii ISSVD/ISSWSH/IPPS a charakterizované lokalizovanou citlivostí vestibula se souvisejícími zánětlivými a neuroproliferativními rysy, v nepřítomnosti vulvovaginální atrofie.

Účast každé účastnice trvá přibližně 15 týdnů, včetně:

Screeningové období (až 1 týden před zahájením placeba): potvrzení způsobilosti, přezkoumání anamnézy a historie vulvární bolesti, fyzické a gynekologické vyšetření, vaginální kultury k vyloučení infekce, výchozí hodnocení bolesti a funkce a těhotenský test, pokud je to vhodné.

Jednoduše zaslepená placebová úvodní fáze (2 týdny): všechny způsobilé účastnice aplikují nosnou mast dvakrát denně na vulvární vestibulum. Tato fáze je navržena k identifikaci jednotlivců, kteří buď výrazně reagují na samotnou nosnou mast, nebo nesnášejí základ masti.

Randomizovaná dvojitě zaslepená léčba (12 týdnů): účastnice, které zůstávají způsobilé a nesplňují kritéria pro vyloučení z úvodní fáze, jsou randomizovány v poměru 1:1 k přijímání lokální ketotifen fumarátové 0,25% masti nebo nosné masti, aplikované dvakrát denně na postižené vestibulární oblasti.

Studijní návštěvy jsou naplánovány na Screening (Den 0), Týden 3 (návštěva randomizace), Týden 9 (hodnocení uprostřed léčby) a Týden 15 (hodnocení na konci léčby). Plánuje se bezpečnostní sledovací období 30 dní po poslední aplikaci studijní léčby, během kterého lze stále hlásit nežádoucí účinky.

Pro přizpůsobení se výzvám reálného plánování jsou návštěvy povoleny v rámci protokolem stanovených časových oken. Menší odchylky v rámci omezeného okna budou zaznamenány, ale nemusí nutně vyloučit účastnice z analýzy podle protokolu, zatímco podstatnější zpoždění mohou být klasifikována jako závažné odchylky od protokolu a mohou vést k vyloučení z populace podle protokolu na uvážení vyšetřovatelů.

Intervence Účastnice budou aplikovat tenkou vrstvu studijní masti (ketotifen fumarát 0,25% nebo nosná mast) na vulvární vestibulum dvakrát denně, přibližně 8–12 hodin od sebe, po dobu 12 po sobě jdoucích týdnů po úvodní fázi. Aplikace je zamýšlena přímo na bolestivá místa vestibula identifikovaná na začátku a účastnice jsou instruovány, aby mast neaplikovaly bezprostředně před sexuální aktivitou.

Studijní léčivo je dodáváno v předem zvážených tubách. Při každé léčebné návštěvě jsou tuby vydávány a sbírány k posouzení adherence prostřednictvím změny hmotnosti tuby, doplněné o vlastní hlášení účastnic ohledně vynechaných dávek nebo odchylek v používání. Postupy odpovědnosti za léčivo zajišťují, že pouze zapsané účastnice dostávají zkoumanou léčbu a že teplota a skladovací podmínky jsou sledovány v souladu s produktovými specifikacemi.

Účastnice a veškerý personál místa (vyšetřovatelé, personál a hodnotitelé výsledků) zůstávají zaslepeni k přiřazení léčby. Randomizace je prováděna centrálně studijním personálem pomocí bezpečného randomizačního nástroje. Nouzové odtajnění je povoleno pouze tehdy, pokud je znalost přiřazení léčby považována za nezbytnou pro bezpečnost účastnice.

Současná medikace je zaznamenávána od 30 dnů před první aplikací studijní masti až do 30 dnů po poslední aplikaci. Stabilní režimy pro chronická onemocnění jsou povoleny, pokud se neočekává, že budou interagovat s mechanismem ketotifenu nebo studijními výsledky. Zahájení nebo změny režimů léků běžně používaných k léčbě chronické vulvární bolesti (např. gabapentinoidy, tricyklická antidepresiva, SSRI/SNRI, některá myorelaxancia), zahájení fyzikální terapie pánevního dna nebo zavedení nových lokálních vulvárních terapií nejsou během studie povoleny, aby se zabránilo zkreslení hodnocení účinnosti.

Výsledné míry a hodnocení Studie se zaměřuje na klinicky smysluplné hodnocení bolesti při zavádění a funkční penetrační kapacity, podpořené měřeními výsledků hlášenými pacienty a kvantitativním senzorickým testováním.

Primární výsledek Primárním koncovým bodem je změna od výchozího stavu do týdne 15 v intenzitě bolesti vyvolané dilatátorem při maximální testované velikosti dilatátoru účastnice (DMTS), měřené pomocí 11bodové číselné hodnotící stupnice (0 = žádná bolest, 10 = nejhorší představitelná bolest).

Na začátku a při každé kontrolní návštěvě podstupují účastnice standardizované hodnocení vaginálním dilatátorem s odstupňovanou sadou dilatátorů. Klinik určí největší velikost, kterou účastnice snese bez nepřijatelné bolesti na začátku; tato velikost je použita jako reference pro primární výsledek bolesti. Tento přístup umožňuje studii vyhodnotit, zda ketotifen může snížit bolest s funkčně relevantní úrovní penetrace, spíše než pouze posoudit toleranci postupně větších dilatátorů.

Klíčové sekundární a průzkumné výsledky

Funkce dilatátoru a trajektorie bolesti:

Změny bolesti související s dilatátorem a, pokud je to vhodné, změny velikosti DMTS napříč návštěvami jsou zaznamenány k zachycení jak symptomatické úlevy, tak možných zlepšení funkční kapacity.

Dotazník zkušeností s vulvodynií (VEQ):

Na začátku, v týdnu 3, týdnu 9 a týdnu 15 je podáván validovaný dotazník výsledků hlášených pacienty specifický pro vulvodynii. VEQ hodnotí více oblastí relevantních pro PVD, včetně intenzity bolesti, bolesti během sexuálních a nesexuálních aktivit, emocionálního dopadu a kvality života.

Prahové hodnoty bolesti vestibula (Wagnerův algometr):

Tlakové prahové hodnoty bolesti jsou měřeny na šesti standardizovaných vestibulárních místech pomocí ručního algometru, který aplikuje sílu pevnou rychlostí až do předem definovaného maxima. Síla, při které účastnice poprvé nahlásí bolest, je zaznamenána na každém místě, poskytujíc objektivní měřítko mechanické citlivosti.

Smysluplný přínos vnímaný účastnicí:

Při návštěvě na konci léčby (týden 15) účastnice vyplní krátký dotazník, který naznačuje, zda zažily smysluplný přínos ze studijní léčby. Tento pacienty orientovaný koncový bod pomáhá interpretovat klinickou relevanci změn v kvantitativních měřeních.

Bezpečnost a snášenlivost

Bezpečnostní hodnocení zahrnuje:

Anamnézu a fyzikální vyšetření na předem stanovených návštěvách, se zvláštní pozorností věnovanou vulvárnímu vestibulu a okolní tkáni.

Vitální známky při každé osobní návštěvě. Těhotenské testy z moči pro účastnice v reprodukčním věku na začátku a při kontrolních návštěvách.

Průběžné sledování a dokumentace nežádoucích účinků (AE) a závažných nežádoucích účinků (SAE) od okamžiku souhlasu až do 30 dnů po poslední aplikaci studijního léčiva.

Lokální události v místě aplikace (např. pálení, štípání, svědění, zarudnutí) jsou specificky zjišťovány a zaznamenávány. Vyšetřovatelé hodnotí závažnost podle CTCAE v5.0 a posuzují příčinnou souvislost se studijním léčivem. Dočasné přerušení léčby je povoleno v případě nesnesitelných lokálních reakcí nebo jiných znepokojujících AE; obnovení může nastat, pokud se příznaky zlepší a vyšetřovatel to považuje za bezpečné. Trvalé ukončení je vyžadováno pro určité předem definované scénáře, včetně přetrvávající nebo závažné nesnášenlivosti nebo opakovaných vulvovaginálních infekcí během léčebného okna.

Studijní populace

Cílovou populací jsou dospělé ženy s dobře charakterizovanou, klinicky potvrzenou diagnózou sekundární provokované vestibulodynie. Klíčové prvky zahrnují:

Věk ≥18 let. Schopnost číst a rozumět anglicky a poskytnout písemný informovaný souhlas. Historie alespoň 6 po sobě jdoucích měsíců dyspareunie při zavádění, bolesti při zavádění tamponu nebo bolesti vestibula při lehkém dotyku.

Při fyzikálním vyšetření středně těžká až těžká citlivost lokalizovaná na vulvární vestibulum, konzistentní se sekundární PVD a nepřisuzovatelná vulvovaginální atrofii nebo jiným vulvárním dermatózám.

Nepřítomnost aktivních vulvovaginálních infekcí v době randomizace (infekce objevené při screeningu mohou být léčeny a účastnice přehodnoceny po vyléčení).

Účastnice s významnou chirurgií vestibula, aktivními dermatózami nebo současnými bolestivými vulvárními stavy nesouvisejícími s PVD jsou vyloučeny, aby se snížila heterogenita a zabránilo se zkreslení. Léky a terapie, které by mohly významně změnit vestibulární bolest nebo interagovat s účinkem ketotifenu, jsou také během studijního okna omezeny. Ženy, které jsou těhotné, kojí nebo nemohou dokončit hodnocení dilatátorem při nejmenší velikosti během výchozího hodnocení, jsou vyloučeny.

Protokol nevylučuje účast na základě rasy nebo etnicity a nábor je zamýšlen k dosažení klinicky různorodé skupiny žen navštěvujících účastnické specializované kliniky.

Zmírnění rizik a bezpečnost partnera

Ačkoli se očekává nízká systémová absorpce lokálního ketotifenu aplikovaného na vulvární vestibulum, do protokolu je zabudováno několik opatření:

Účastnice jsou poučeny, aby během vaginálního styku po celou dobu studie používaly bariérovou ochranu (např. mužský kondom), aby se minimalizovala možnost expozice partnera zkoumanému přípravku.

Účastnice jsou instruovány, aby se zdržely orálního sexu, aby se zabránilo přímému požití masti partnery.

Nové lokální přípravky nebo volně prodejné vulvární masti jsou odrazovány, pokud nejsou schváleny vyšetřovatelem, aby se minimalizovaly dráždivé nebo alergické reakce a zabránilo se zkreslení bezpečnostních hodnocení.

Účastnice jsou pečlivě sledovány na známky lokálního podráždění a na systémové účinky potenciálně přisuzovatelné antihistaminové nebo anticholinergní aktivitě (jako je sedace, závratě nebo sucho v ústech), ačkoli se u lokální cesty a použité koncentrace považují za nepravděpodobné.

Statistické úvahy Velikost vzorku byla stanovena tak, aby poskytla dostatečnou sílu k detekci klinicky smysluplného rozdílu v primárním výsledku bolesti mezi ketotifenem a nosnou mastí. Za předpokladu míry odpovědi 25% ve skupině s placebem a 65% ve skupině s aktivní léčbou, celkem 48 dokončujících (24 na rameno) poskytuje přibližně 80% sílu při oboustranné alfa 0,05. S očekávanou mírou odpadnutí asi 10% studie usiluje o randomizaci 54 účastnic (27 na rameno). Účastnice, které vypadnou nebo jsou staženy po randomizaci, zůstanou v analýzách záměru k léčbě, pokud je to možné.

Primární analýza bude provedena v populaci záměru k léčbě pomocí modelu opakovaných měření, který zahrnuje léčebnou skupinu, návštěvu, interakci léčba-návštěva a studijní místo jako pevné efekty, s výchozí bolestí při referenční velikosti dilatátoru jako kovariátou. Nejmenší čtvercové střední rozdíly mezi léčebnými skupinami v týdnu 15 budou odhadnuty s oboustrannými 95% intervaly spolehlivosti. Pokud nejsou splněny předpoklady modelu, budou použity alternativní přístupy založené na pořadí nebo bootstrappingu jako analýzy citlivosti.

Sekundární a průzkumné výsledky, včetně skóre VEQ, prahových hodnot algometrie a odpovědí na smysluplný přínos, budou analyzovány pomocí vhodných parametrických nebo neparametrických metod. Vzhledem k průzkumné povaze této studie fáze 2 není plánováno žádné formální úpravy pro mnohonásobné testování. Bezpečnostní analýzy shrnou incidenci, závažnost a vztah AE a SAE napříč léčebnými skupinami.

Zpracování dat a důvěrnost Studijní data jsou zachycena v zabezpečené, heslem chráněné elektronické databázi pomocí anonymizovaných kódů účastnic. Zdrojové dokumenty jsou uchovávány na klinických místech v uzamčených nebo přístupem omezených oblastech a mohou být kontrolovány regulačními orgány nebo dohledovými orgány v souladu s příslušnými předpisy. Zajištění kvality dat zahrnuje školení personálu, standardizované postupy pro klíčová hodnocení (testování dilatátorem, algometrie, dotazníky) a periodické přezkoumání dat na úplnost a vnitřní konzistenci.

Potenciální dopad Sekundární provokovaná vestibulodynie je prevalenční, málo uznávaná příčina chronické vulvární a sexuální bolesti s omezenými možnostmi léčby založené na důkazech. Mnoho postižených žen čelí ročním terapiím metodou pokus-omyl, značné tísni a narušené kvalitě života. Tím, že cílí na žírnými buňkami zprostředkovaný neurozánět a abnormální inervaci lokálně aplikovaným, nehormonálním činidlem, které již má v jiných indikacích prokázaný bezpečnostní profil, tato studie usiluje o poskytnutí prvních kontrolovaných lidských dat o lokálním ketotifenu pro PVD.

Pokud výsledky prokážou klinicky smysluplná zlepšení bolesti a funkce s přijatelnou snášenlivostí, studie položí základ pro větší, definitivní registrační studie. Nakonec tato linie výzkumu usiluje o rozšíření terapeutického nástroje pro PVD mimo chirurgii a nespecifické léky používané off-label, směrem k mechanismem založeným, pacienty orientovaným a méně invazivním možnostem léčby vulvární bolesti.