Topikaalinen Ketotifeeni 0,25% sekundaariseen vestibulodyniaan

Tämä vaiheen 2 kliininen tutkimus on suunniteltu arvioimaan uutta, mekanismiperusteista paikallishoitoa sekundaariseen provosoituvaan vestibulodyniaan (PVD), joka on krooninen kiputila, joka vaikuttaa vulvaan ja sen esikammioon. PVD:stä kärsivät naiset kuvaavat yleisesti polttavia, pistäviä tai teräviä kipuja tamponin asettamisen, tunkevan seksuaalitoiminnan tai kevyen kosketuksen yhteydessä esikammion kudokseen. Monet ovat eläneet oireiden kanssa vuosia, ja tila voi vaikeuttaa vakavasti seksuaalista toimintaa, läheisiä suhteita ja yleistä elämänlaatua. Tällä hetkellä ei ole FDA:n hyväksymiä farmakologisia hoitomuotoja, ja tehokkain toimenpide, vestibulektomia (kivuliaan esikammiokudoksen kirurginen poisto), on invasiivinen ja usein potilaalle hyväksymätön.

Histopatologinen ja translatiivinen tutkimus on alkanut selventää biologisia mekanismeja, jotka saattavat aiheuttaa PVD:n, erityisesti naisilla, joiden oireet ilmaantuvat toistuvien vulvovaginaalisten hiivasienitartuntojen tai paikallisten ärsykkeiden altistumisen jälkeen. Vestibulektomiaa tehtäessä otetuista potilaan esikammiokudosnäytteistä nähdään johdonmukaisesti lisääntynyt hermotiheys ja aktivoituneiden mastosoluien ryhmiä limakalvossa. Nämä havainnot tukevat mallia, jossa toistuva tai pysyvä tulehdus johtaa mastosolujen aktivoitumiseen, proinflammatoristen välittäjäaineiden (mukaan lukien histamiinin ja hermon kasvutekijän) vapautumiseen ja patologiseen neuroproliferaatioon esikammion kudoksessa. Prekliininen tutkimus rottamalleissa on edelleen osoittanut, että toistuvat vulvovaginaaliset sienitulehdukset voivat aiheuttaa kroonista vulvaarista kipua, jopa infektion poistumisen jälkeen, ja että mastosoluista peräisin olevat tekijät ovat keskeisiä jatkuvan yliherkkyyden ja epänormaalin hermotuksen aiheuttajia.

Ketotifeenifumaraatti on suun kautta ja paikallisesti annosteltava antihistamiini, jolla on kaksoisvaikutus ei-kompetitiivisena H1-reseptoriantagonistina ja mastosolujen stabiloijana. Sitä on käytetty kliinisesti vuosikymmeniä allergisissa häiriöissä ja astman ehkäisyssä, ja se on yleensä hyvin siedetty pitkäaikaisessa käytössä. PVD:tä jäljittelevässä validoidussa rottamallissa ketotifeeni vähensi vulvaarista mekaanista ja lämpöyliherkkyyttä, alensi mastosolujen aktivaatiota ja kertymistä, laski hermon kasvutekijän tasoja ja rajoitti liiallista hermosäikeiden kasvua esikammiossa. Näiden neuroinflammatoristen reittien modulaatio viittaa siihen, että ketotifeeni saattaa lieventää sekundaarisen PVD:n kipua aiheuttavia keskeisiä biologisia prosesseja.

Tämän mekanistisen perustelun pohjalta kansainvälinen vulvodynia-huippukokous, johon osallistui kliinikoita, tutkijoita ja potilasosapuolia, arvioi äskettäin mahdollisia ehdokkaita tuleville PVD-kliinisille tutkimuksille. Ketotifeeni nousi korkeimman prioriteetin lääkkeeksi, joka siirrettäisiin ihmistutkimuksiin neuroproliferatiiviselle, tulehdusperäiselle PVD:lle. Tähän mennessä kuitenkaan mikään satunnaistettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus ei ole testannut paikallista ketotifeeniä tähän indikaatioon. Tämä tutkimus on suunniteltu täyttämään tämän aukon arvioimalla tiukasti 0,25 % ketotifeenifumaraattivoiteen tehokkuutta, turvallisuutta ja siedettävyyttä, kun sitä levitetään suoraan vulvan esikammioon.

Tutkimuksen tavoitteet

Tutkimuksen yleinen tavoite on selvittää, parantaako paikallinen ketotifeenifumaraatti 0,25 % voide kipua ja toimintakykyä naisilla, joilla on sekundaarinen PVD, verrattuna vastaavaan ajoneuvovoiteeseen. Erityiset tavoitteet ovat:

Tehokkuus:

Selvittää, vähentääkö 12 viikon ajan kahdesti päivässä annosteltava paikallinen ketotifeeni kipua vaginalisen dilatatorin asettamisessa standardoidulla, osallistujakohtaisella dilatatorikoolla, mitattuna 11-pisteen numeerisella arviointiasteikolla (NRS).

Tutkia, parantaako ketotifeeni laajempia PVD:hen liittyvien oireiden ja toimintakyvyn alueita, mukaan lukien päivittäinen kipu, seksuaalinen toiminta ja elämänlaatu, käyttäen validoitua vulvodynia-spesifiä potilasarvioitua lopputulosmittaria.

Arvioida muutoksia objektiivisissa esikammiokipukynnyksissä käyttäen standardoitua painoalgometriaa.

Turvallisuus ja siedettävyys:

Kuvata paikallista siedettävyyttä levitysalueella (esim. poltetta, pistelyä, kutinaa, eryteemaa) paikallisen ketotifeenin verrattuna ajoneuvovoiteeseen.

Seurata järjestelmällisiä haittatapahtumia, jotka saattavat liittyä antihistamiiniseen tai antikolinergiseen aktiivisuuteen, vaikkakin järjestelmällistä imeytymistä odotetaan olevan minimaalista paikallisessa käytössä.

Toteuttamiskelpoisuus:

Selvittää rekrytoinnin, lumekäyttöjakson suorittamisen, kahdesti päivittäisen levitysjakson noudattamisen 12 viikon ajan ja säilymisen viikkoon 15 asti olevan päätepisteen toteuttamiskelpoisuus monikeskuksessa, joka on omistautunut vulvovaginaalisille häiriöille.

Arvioida, rikastuttaako lumekäyttöjaksossa satunnaistettua näytettä poissulkemalla vahvat lumevastaajat ja osallistujat, jotka eivät siedä ajoneuvovoitetta.

Tutkimuksen suunnittelu ja ympäristö Tämä on monikeskuksessa toteutettu, satunnaistettu, kaksoissokko, ajoneuvokontrolloitu vaiheen 2 tutkimus, joka suoritetaan kolmessa erikoistuneessa vulvovaginaalisten häiriöiden keskuksessa Yhdysvalloissa (New York, Washington, DC ja Tampa, Florida). Osallistujat ovat aikuisia naisia (≥18 vuotta), joilla on kliinisesti diagnosoitu sekundaarinen provosoituva vestibulodynia, määritelty ISSVD/ISSWSH/IPPS:n konsensuskriteereillä ja jolle on ominaista paikallistunut esikammioherkkyys liittyvine inflammatorisiin ja neuroproliferatiivisiin piirteisiin, ilman vulvovaginaalista atrofiaa.

Jokaisen osallistujan osallistuminen kestää noin 15 viikkoa, mukaan lukien:

Seulontajakso (enintään 1 viikko ennen lumekäyttöjakson aloittamista): kelpoisuuden vahvistaminen, lääketieteellisen ja vulvaarisen kipuhistorian tarkastelu, fyysinen ja gynekologinen tutkimus, vaginaaliset viljelyt infektion poissulkemiseksi, perustason kivun ja toiminnallisten arvioiden suorittaminen sekä raskaustestaus tarvittaessa.

Yksisokkainen lumekäyttöjaksossa (2 viikkoa): kaikki kelvolliset osallistujat levittävät ajoneuvovoitetta kahdesti päivässä vulvan esikammioon. Tämä vaihe on suunniteltu tunnistamaan henkilöt, jotka joko reagoivat merkittävästi pelkästään ajoneuvovoitteeseen tai eivät siedä voidepohjaa.

Satunnaistettu kaksoissokko-hoito (12 viikkoa): osallistujat, jotka pysyvät kelpoisina eivätkä täytä käyttöjaksossa sulkemiskriteerejä, satunnaistetaan 1:1 saamaan paikallista ketotifeenifumaraatti 0,25 % voidetta tai ajoneuvovoitetta, levitettäväksi kahdesti päivässä vaikutusalueeseen.

Tutkimuskäynnit suunnitellaan seulontaan (päivä 0), viikkoon 3 (satunnaistamiskäynti), viikkoon 9 (hoitovälianalyysi) ja viikkoon 15 (hoidon päättymisarviointi). Turvallisuusseurantajakso 30 päivää viimeisen tutkimushoidon levityksen jälkeen on suunniteltu, jonka aikana haittatapahtumia voidaan vielä raportoida.

Mukauttaakseen todellisen maailman aikatauluhankaluuksia, käynnit sallitaan protokollassa määriteltyjen aikavälien sisällä. Pienet poikkeamat rajatulla aikavälillä tallennetaan, mutta eivät välttämättä sulje osallistujia protokollaan mukaisesta analyysistä, kun taas merkittävämmät viiveet voidaan luokitella suuriksi protokollapoikkeamiksi ja voivat johtaa sulkemiseen protokollaan mukaisesta populaatiosta tutkijoiden harkinnan mukaan.

Interventiot Osallistujat levittävät ohut kerros tutkimusvoidetta (ketotifeenifumaraatti 0,25 % tai ajoneuvovoide) vulvan esikammioon kahdesti päivässä, noin 8-12 tunnin välein, 12 peräkkäistä viikkoa käyttöjakson jälkeen. Levityksen tarkoitus on suoraan kivuliaille esikammioalueille, jotka tunnistetaan perustasolla, ja osallistujille ohjeistetaan olla levittämättä voidetta välittömästi ennen seksuaalista toimintaa.

Tutkimuslääke toimitetaan esipunnituissa putkissa. Jokaisella hoitokäynnillä putket jaetaan ja kerätään arvioimaan noudattamista putken painonmuutoksen kautta, täydennettynä osallistujan omilla raporteilla ohitetuista annoksista tai käytön poikkeamista. Lääkkeen vastuuproseduurit varmistavat, että vain rekisteröidyt osallistujat saavat tutkittavan hoidon ja että lämpötila ja varastointiolosuhteet valvotaan tuotemäärittelyjen mukaisesti.

Osallistujat ja kaikki tutkimuspaikan henkilöstö (tutkijat, henkilökunta ja lopputulosarvioijat) pysyvät sokossa hoitojakoon. Satunnaistaminen suoritetaan keskitetysti tutkimushenkilökunnan toimesta käyttäen turvallista satunnaistamistyökalua. Hätäavun paljastaminen sallitaan vain, jos hoidonjakson tietämistä pidetään välttämättömänä osallistujan turvallisuuden kannalta.

Samanaikaiset lääkkeet tallennetaan 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimusvoiden levitystä aina 30 päivään viimeisen levityksen jälkeen. Vakaita hoitosuunnitelmia kroonisille lääketieteellisille tiloille sallitaan, jos niiden ei odoteta vuorovaikuttavan ketotifeenin mekanismin tai tutkimustulosten kanssa. Lääkkeiden aloittaminen tai hoitosuunnitelmien muutokset, joita yleisesti käytetään kroonisen vulvaarisen kivun hoitoon (esim. gabapentinoidit, trisykliset masennuslääkkeet, SSRI/SNRI-lääkkeet, tietyt lihasrelaksantit), lantionpohjan fysioterapian aloittaminen tai uusien paikallisten vulvaaristen hoitojen käyttöönotto eivät ole sallittuja tutkimuksen aikana, jotta vältytään tehokkuusarvioiden hämärtämiseltä.

Lopputulosmittarit ja arvioinnit Tutkimus keskittyy kliinisesti merkitykselliseen arviointiin insertiokivusta ja toiminnallisesta tunkeutumiskyvystä, tuettuna potilasarvioiduilla lopputulosmittareilla ja kvantitatiivisilla sensorisilla testeillä.

Ensisijainen lopputulos Ensisijainen päätepiste on muutos perustasosta viikkoon 15 dilatatorin aiheuttamassa kivun intensiteetissä osallistujan perustason dilatatorin suurimmassa testatussa koossa (DMTS), mitattuna 11-pisteen numeerisella arviointiasteikolla (0 = ei kipua, 10 = pahin mahdollinen kipu).

Perustasolla ja jokaisella seurantakäynnillä osallistujat suorittavat standardoidun vaginalisen dilatatoriarvioinnin asteikkosarjalla. Kliinikko määrittää suurimman koon, jonka osallistuja sietää ilman hyväksymätöntä kipua perustasolla; tätä kokoa käytetään referenssinä ensisijaiselle kipulopputulokselle. Tämä lähestymistapa mahdollistaa tutkimuksen arvioida, vähentääkö ketotifeeni kipua toiminnallisesti merkityksellisellä tunkeutumistasolla, sen sijaan että arvioitaisiin vain suurempien dilatatorien sietokykyä.

Tärkeimmät toissijaiset ja tutkivat lopputulokset

Dilatatoritoiminta ja kiputrajektori:

Muutokset dilatatoriin liittyvässä kivussa ja, tarvittaessa, muutokset DMTS-koossa käyntien välillä tallennetaan kuvatakseen sekä oireiden lievittymistä että mahdollisia toimintakyvyn parannuksia.

Vulvodynia Experience Questionnaire (VEQ):

Vulvodynia-spesifinen, validoitu potilasarvioitu lopputulosmittari toteutetaan perustasolla, viikolla 3, viikolla 9 ja viikolla 15. VEQ arvioi useita PVD:hen liittyviä alueita, mukaan lukien kivun intensiteetti, kipu seksuaalisessa ja ei-seksuaalisessa toiminnassa, emotionaalinen vaikutus ja elämänlaatu.

Esikammiokipukynnykset (Wagner-algometri):

Painokipukynnyksiä mitataan kuudessa standardoidussa esikammioalueessa käyttäen käsialgometria, joka kohdistaa voimaa kiinteällä nopeudella ennalta määritettyyn maksimiin. Voima, jolla osallistuja ensin raportoi kivun, tallennetaan jokaisella alueella, tarjoten objektiivisen mittarin mekaaniselle herkkyydelle.

Osallistujan koettu merkityksellinen hyöty:

Hoidon päättymiskäynnillä (viikko 15) osallistujat täyttävät lyhyen kyselyn osoittaen, kokivatko he merkityksellistä hyötyä tutkimushoidosta. Tämä potilaskeskeinen päätepiste auttaa tulkitsemaan kvantitatiivisten mittareiden muutosten kliinistä merkitystä.

Turvallisuus ja siedettävyys

Turvallisuusarvioinnit sisältävät:

Lääketieteellisen historian ja fyysisten tutkimusten suorittaminen ennalta määrätyillä käynneillä, erityisesti vulvan esikammion ja ympäröivän kudoksen huomioimisella.

Vital signit jokaisella henkilökohtaisella käynnillä. Virtsaraskaustestit hedelmällisille osallistujille perustasolla ja seurantakäynneillä.

Jatkuva seuranta ja dokumentointi haittatapahtumista (AE) ja vakavista haittatapahtumista (SAE) suostumuksen antamisesta aina 30 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen levityksen jälkeen.

Paikalliset levitysalueen tapahtumat (esim. poltetta, pistelyä, kutinaa, eryteemaa) erityisesti kysytään ja tallennetaan. Tutkijat luokittelevat vakavuuden CTCAE v5.0:n mukaan ja arvioivat syy-yhteyttä tutkimuslääkkeeseen. Hoidon väliaikainen keskeytys sallitaan sietämättömien paikallisten reaktioiden tai muiden huolestuttavien AE:iden yhteydessä; jatkaminen voi tapahtua, jos oireet paranevat ja tutkija pitää sitä turvallisena. Pysyvä keskeytys vaaditaan tietyissä ennalta määritetyissä tilanteissa, mukaan lukien pysyvä tai vakava sietämättömyys tai toistuvat vulvovaginaaliset infektiot hoitoikkunan aikana.

Tutkimuspopulaatio

Kohdepopulaatio on aikuisia naisia, joilla on hyvin karakterisoitu, kliinisesti vahvistettu diagnoosi sekundaarisesta provosoituvasta vestibulodyniasta. Keskeisiä elementtejä ovat:

Ikä ≥18 vuotta. Kyky lukea ja ymmärtää englantia sekä antaa kirjallinen informoitu suostumus. Vähintään 6 kuukauden jatkuva historia insertiivisestä dyspareuniasta, kivusta tamponin asettamisessa tai esikammiokivusta kevyelle kosketukselle.

Fyysisessä tutkimuksessa, kohtalainen tai vakava herkkyys paikallistuneena vulvan esikammioon, yhdenmukainen sekundaarisen PVD:n kanssa eikä johtuva vulvovaginaalisesta atrofiasta tai muista vulvaarisista dermatooseista.

Aktiivisten vulvovaginaalisten infektioiden puuttuminen satunnaistamisen aikana (seulonnassa löydetyt infektiot voidaan hoitaa ja osallistujat arvioida uudelleen parannuttuaan).

Osallistujat, joilla on merkittävää leikkausta esikammioon, aktiivisia dermatooseja tai samanaikaisia kivuliaita vulvaarisia tiloja, jotka eivät liity PVD:hen, suljetaan pois vähentääkseen heterogeenisyyttä ja välttääkseen hämärtämistä. Lääkkeet ja hoidot, jotka voivat merkittävästi muuttaa esikammiokipua tai vuorovaikuttaa ketotifeenin vaikutuksen kanssa, rajoitetaan myös tutkimusikkunan aikana. Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai eivät pysty suorittamaan dilatatoriarviota pienimmällä koolla perustasoarvioinnin aikana, suljetaan pois.

Protokolla ei sulje pois osallistumista rodun tai etnisyyden perusteella, ja rekrytointi on tarkoitettu saavuttamaan kliinisesti monipuolinen naisryhmä osallistuvissa erikoispoliklinikoissa.

Riskien lieventäminen ja kumppanin turvallisuus

Vaikka paikallisen ketotifeenin järjestelmällistä imeytymistä vulvan esikammioon levitettynä odotetaan olevan vähäistä, useita varotoimia on rakennettu protokollaan:

Osallistujille neuvotaan käyttämään estomenetelmiä (esim. mieskondomeja) vaginalisen yhdynnän aikana koko tutkimuksen ajan minimoidakseen kumppanin altistumisen tutkittavalle tuotteelle.

Osallistujille ohjeistetaan pidättäytyä suuseksistä välttääkseen kumppanien suoran voiden nielemisen.

Uusia paikallisia aineita tai ilman reseptiä saatavia vulvaarisia voiteita ei suositella, ellei tutkija hyväksy, minimoidakseen ärsytys- tai allergisia reaktioita ja välttääkseen turvallisuusarvioiden hämärtämistä.

Osallistujia seurataan tarkasti paikallisen ärsytyksen merkeistä ja järjestelmällisistä vaikutuksista, jotka saattavat johtua antihistamiinisesta tai antikolinergisestä aktiivisuudesta (kuten sedaatio, huimaus tai suun kuivuminen), vaikkakin näitä pidetään epätodennäköisinä käytetyn paikallisen reitin ja pitoisuuden vuoksi.

Tilastolliset näkökohdat Näytekoko määritettiin tarjoamaan riittävän voiman havaitsemaan kliinisesti merkityksellinen ero ensisijaisessa kipulopputuloksessa ketotifeenin ja ajoneuvovoitteen välillä. Olettaen 25 % vastausasteen lumeryhmässä ja 65 % aktiivisen hoidon ryhmässä, yhteensä 48 suorittajaa (24 per haara) tuottaa noin 80 % voiman kaksisuuntaisella alfa-arvolla 0,05. Sallien noin 10 %:n odotetun keskeyttämisasteen, tutkimus pyrkii satunnaistamaan 54 osallistujaa (27 per haara). Osallistujat, jotka keskeyttävät tai vedetään pois satunnaistamisen jälkeen, pysyvät aikomusten mukaisissa analyyseissä mahdollisuuksien mukaan.

Ensisijainen analyysi suoritetaan aikomusten mukaisessa populaatiossa käyttäen toistomittausmallia, joka sisältää hoitoryhmän, käynnin, hoito-käynti-vuorovaikutuksen ja tutkimuspaikan kiinteinä vaikutuksina, perustason kivun referenssidilatatorikoossa kovariaattina. Pienimmän neliösumman keskiarvoerot hoitoryhmien välillä viikolla 15 estimoidaan kaksisuuntaisilla 95 % luottamusväleillä. Jos mallioletuksia ei täytetä, vaihtoehtoisia järjestysperusteisia tai bootstrappattuja lähestymistapoja käytetään herkkyysanalyysinä.

Toissijaiset ja tutkivat lopputulokset, mukaan lukien VEQ-pisteet, algometriakynnykset ja merkityksellisen hyödyn vastaukset, analysoidaan käyttäen sopivia parametrisia tai ei-parametrisia menetelmiä. Ottaen huomioon tämän vaiheen 2 tutkimuksen tutkivan luonteen, mitään muodollista moninaisuussäätöä ei suunnitella. Turvallisuusanalyysit tiivistävät AE:iden ja SAE:iden esiintyvyyden, vakavuuden ja suhteen hoitoryhmien välillä.

Datan käsittely ja luottamuksellisuus Tutkimusdata tallennetaan turvalliseen, salasanasuojattuun sähköiseen tietokantaan käyttäen de-identifioituja osallistujakoodeja. Lähdeasiakirjat säilytetään kliinisissä paikoissa lukituilla tai pääsyltä rajoitetuilla alueilla, ja niitä saattavat tarkastaa sääntelyviranomaiset tai valvontaelimet sovellettavien säädösten mukaisesti. Datan laadunvarmistus sisältää henkilökunnan koulutuksen, standardoidut proseduurit keskeisille arvioinneille (dilatatoritestaus, algometria, kyselyt) ja jaksottaiset tietojen arviot täydellisyydestä ja sisäisestä johdonmukaisuudesta.

Mahdollinen vaikutus Sekundaarinen provosoituva vestibulodynia on yleinen, tunnistamaton kroonisen vulvaarisen ja seksuaalisen kivun syy, jolla on rajoitetut näyttöön perustuvat hoitovaihtoehdot. Monet vaikutetuista naisista kohtaavat vuosia kokeiluhoidoja, merkittävää ahdistusta ja heikentynyttä elämänlaatua. Kohdistamalla mastosolu-välitteiseen neuroinflammaatioon ja epänormaaliin hermotukseen paikallisesti levitetyllä, ei-hormonaalisella aineella, jolla on jo vakiintunut turvallisuusprofiili muissa indikaatioissa, tämä tutkimus pyrkii tarjoamaan ensimmäiset kontrolloidut ihmisdata paikallisesta ketotifeenistä PVD:lle.

Jos tulokset osoittavat kliinisesti merkityksellisiä parannuksia kivussa ja toiminnassa hyväksyttävällä siedettävyydellä, tutkimus luo pohjan suuremmille, lopullisille rekisteröintitutkimuksille. Lopulta tämä tutkimussuunta pyrkii laajentamaan PVD:n terapeuttista työkalupakkia leikkauksen ja epäspesifisten lääkkeiden ulkopuolelle, siirtyen kohti mekanismiperusteisia, potilaskeskeisiä ja vähemmän invasiivisia hoitovaihtoehtoja vulvaariselle kivulle.