Topisk Ketotifen 0,25% til sekundær vestibulodyni

Denne fase 2 kliniske forsøg er designet til at evaluere en ny, mekanismebaseret topisk behandling for sekundær provokeret vestibulodyni (PVD), en kronisk smerte tilstand, der påvirker vulva vestibulum.
Kvinder med PVD beskriver ofte brændende, stikkende eller skarp smerte ved tampon indsættelse, penetrerende seksuel aktivitet eller let berøring af vestibulært væv.
Mange har levet med symptomer i årevis, og tilstanden kan alvorligt svække seksuel funktion, intime relationer og generel livskvalitet.
I øjeblikket er der ingen FDA-godkendte farmakologiske muligheder, og den mest effektive intervention, vestibulektomi (kirurgisk fjernelse af smertefuldt vestibulært væv), er invasiv og ofte uacceptabel for patienter.

Histopatologisk og translationel forskning er begyndt at klarlægge biologiske mekanismer, der kan drive PVD, især hos kvinder, hvis symptomer opstår efter tilbagevendende vulvovaginal candidiasis eller eksponering for topiske irritamenter.
Vestibulære vævprøver fra patienter, der gennemgår vestibulektomi, viser konsekvent øget nervetæthed og klynger af aktiverede mastceller i slimhinden.
Disse fund understøtter en model, hvor tilbagevendende eller vedvarende inflammation fører til mastcelleaktivering, frigivelse af proinflammatoriske mediatorer (inklusive histamin og nervevækstfaktor) og patologisk neuroproliferation i det vestibulære væv.
Præklinisk arbejde i rotte modeller har yderligere demonstreret, at gentagne vulvovaginale svampeinfektioner kan inducere kronisk vulvær smerte, selv efter fjernelse af infektionen, og at mastcellederiverede faktorer er nøglebidragydere til vedvarende overfølsomhed og unormal innervering.

Ketotifen fumarat er et oral og topisk antihistamin med dobbelt aktivitet som en ikke-kompetitiv H1 receptorantagonist og mastcelle stabilisator.
Det har årtiers klinisk brug i allergiske lidelser og astma profylakse og er generelt godt tolereret ved kronisk brug.
I en valideret rotte model, der efterligner PVD, reducerede ketotifen vulvær mekanisk og termisk overfølsomhed, mindskede mastcelleaktivering og akkumulering, sænkede niveauer af nervevækstfaktor og begrænsede overdreven nervefibervækst i vestibulum.
Modulering af disse neuroinflammatoriske signalveje antyder, at ketotifen kan dæmpe de centrale biologiske processer, der driver smerte i sekundær PVD.

På baggrund af denne mekanistiske begrundelse gennemgik en international vulvodyni topmøde af klinikere, videnskabsfolk og patient interessenter potentielle kandidater til fremtidige kliniske forsøg i PVD.
Ketotifen fremstod som den højest prioriterede medicin til at gå videre til humane studier for neuroproliferativ, inflammation-drevet PVD.
Dog har ingen randomiseret, placebo-kontrolleret klinisk forsøg endnu testet topisk ketotifen for denne indikation.
Dette forsøg er designet til at udfylde dette hul ved strengt at evaluere effekt, sikkerhed og tolerabilitet af en 0,25% ketotifen fumarat creme påført direkte på vulva vestibulum.

Studie Mål

Det overordnede mål for studiet er at afgøre, om topisk ketotifen fumarat 0,25% creme forbedrer smerte og funktion hos kvinder med sekundær PVD, sammenlignet med en matchende køretøjs creme.
Specifikke mål er:

Effekt:

At afgøre, om 12 ugers to gange daglig topisk ketotifen reducerer smerte ved vaginal dilator indsættelse ved en standardiseret, deltager-specifik dilator størrelse, målt ved en 11-punkts numerisk vurderingsskala (NRS).

At udforske, om ketotifen forbedrer bredere domæner af PVD-relaterede symptomer og funktion, inklusive daglig smerte, seksuel funktion og livskvalitet, ved brug af et valideret vulvodyni-specifikt patientrapporteret udfaldsmål.

At vurdere ændringer i objektive vestibulære smertetærskler ved brug af standardiseret tryk algometri.

Sikkerhed og Tolerabilitet:

At karakterisere lokal tolerabilitet på påføringsstedet (f.eks., brændende, stikkende, kløe, erythema) med topisk ketotifen versus køretøj.

At overvåge for systemiske bivirkninger potentielt relateret til antihistaminisk eller antikolinergisk aktivitet, selvom systemisk absorption forventes minimal med lokaliseret påføring.

Gennemførlighed:

At afgøre gennemførlighed af rekruttering, gennemførelse af placebo run-in, overholdelse af en to gange daglig påføringsregime over 12 uger og fastholdelse gennem uge 15 endepunktet i et multicenter miljø dedikeret til vulvovaginale lidelser.

At evaluere, om en placebo run-in beriger det randomiserede udvalg ved at udelukke stærke placebo respondenter og deltagere, der ikke tolererer køretøjs cremen.

Studie Design og Setting Dette er et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, køretøjskontrolleret fase 2 studie udført på tre specialiserede vulvovaginale lidelser centre i USA (New York, Washington, DC, og Tampa, Florida).
Deltagere er voksne kvinder (≥18 år) med en klinisk diagnose af sekundær provokeret vestibulodyni, defineret af konsensus kriterier fra ISSVD/ISSWSH/IPPS og karakteriseret ved lokaliseret vestibulær ømhed med tilhørende inflammatoriske og neuroproliferative træk, i fravær af vulvovaginal atrofi.

Hver deltagers involvering spænder cirka 15 uger, inklusive:

Screeningsperiode (op til 1 uge før placebo start): bekræftelse af berettigelse, gennemgang af medicinsk og vulvær smerte historie, fysisk og gynekologisk undersøgelse, vaginale kulturer for at udelukke infektion, baseline smerte og funktionelle vurderinger, og graviditetstest hvor relevant.

Enkeltblindet placebo run-in (2 uger): alle berettigede deltagere påfører køretøjs creme to gange dagligt på vulva vestibulum.
Denne fase er designet til at identificere individer, der enten responderer betydeligt til køretøj alene eller ikke kan tolerere creme basen.

Randomiseret dobbeltblindet behandling (12 uger): deltagere, der forbliver berettigede og ikke opfylder run-in udelukkelseskriterier, randomiseres 1:1 til at modtage topisk ketotifen fumarat 0,25% creme eller køretøj, påført to gange dagligt på de berørte vestibulære områder.

Studie besøg er planlagt til Screening (Dag 0), Uge 3 (randomiserings besøg), Uge 9 (midtbehandlings vurdering) og Uge 15 (behandlingsafslutnings vurdering).
En sikkerhedsopfølgning periode på 30 dage efter sidste påføring af studiebehandling er planlagt, hvor bivirkninger stadig kan rapporteres.

For at imødekomme virkeligheds planlægnings udfordringer, er besøg tilladt inden for protokol-specificerede tidsvinduer.
Mindre afvigelser inden for et begrænset vindue registreres, men udelukker ikke nødvendigvis deltagere fra per-protokol analysen, hvorimod mere væsentlige forsinkelser kan klassificeres som større protokolafvigelser og kan føre til udelukkelse fra per-protokol populationen efter undersøgernes skøn.

Interventioner Deltagere vil påføre et tyndt lag af studie creme (ketotifen fumarat 0,25% eller køretøj) på vulva vestibulum to gange dagligt, cirka 8-12 timer fra hinanden, i 12 på hinanden følgende uger efter run-in.
Påføring er beregnet til at være direkte over de smertefulde vestibulære steder identificeret ved baseline, og deltagere instrueres til ikke at påføre cremen umiddelbart før seksuel aktivitet.

Studie lægemiddel leveres i forvejede tuber.
Ved hvert behandlings besøg udleveres og indsamles tuber for at vurdere overholdelse via ændring i tuber vægt, suppleret af deltager selvrapportering omkring savnede doser eller afvigelser i brug.
Lægemiddel ansvarsprocedurer sikrer, at kun indskrevne deltagere modtager den undersøgende behandling, og at temperatur og opbevaringsbetingelser overvåges i henhold til produktspecifikationer.

Deltagere og alt personale på stedet (undersøgere, personale og udfaldsvurderere) forbliver blindet for behandlingstildeling.
Randomisering udføres centralt af studiestab ved brug af et sikkert randomiseringsværktøj.
Nød afblindning er tilladt kun, hvis kendskab til behandlingstildeling vurderes essentiel for deltagers sikkerhed.

Samtidig medicinering registreres fra 30 dage før første påføring af studie creme gennem 30 dage efter sidste påføring.
Stabile regimer for kroniske medicinske tilstande er tilladt, hvis ikke forventet at interagere med ketotifens mekanisme eller studie udfald.
Start eller regimenændringer i medicinering almindeligvis brugt til at behandle kronisk vulvær smerte (f.eks., gabapentinoider, tricykliske antidepressiva, SSRI'er/SNRI'er, visse muskelløsningsmidler), start af bækkenbund fysioterapi eller introduktion af nye topiske vulvære terapier er ikke tilladt under forsøget for at undgå forvirrende effektvurderinger.

Udfaldsmål og Vurderinger Forsøget fokuserer på en klinisk meningsfuld vurdering af indsættelsessmerte og funktionel penetrationskapacitet, understøttet af patientrapporterede udfaldsmål og kvantitativ sensorisk testning.

Primært Udfald Det primære endepunkt er ændringen fra baseline til Uge 15 i dilator-induceret smerteintensitet ved deltagers baseline dilator maksimal testede størrelse (DMTS), målt ved brug af en 11-punkts numerisk vurderingsskala (0 = ingen smerte, 10 = værste tænkelige smerte).

Ved baseline og hvert opfølgende besøg gennemgår deltagere en standardiseret vaginal dilator vurdering med et gradueret sæt dilatorer.
Klinikeren bestemmer den største størrelse, som deltageren kan tolerere uden uacceptabel smerte ved baseline; denne størrelse bruges som reference for det primære smerteudfald.
Denne tilgang gør det muligt for studiet at evaluere, om ketotifen kan reducere smerte med et funktionelt relevant niveau af penetration, i stedet for kun at vurdere tolerance af progressivt større dilatorer.

Nøgle Sekundære og Udforsknings Udfald

Dilator funktion og smerte trajektorie:

Ændringer i dilator-relateret smerte og, hvor relevant, ændringer i DMTS størrelse på tværs af besøg registreres for at fange både symptomatisk lindring og mulige forbedringer i funktionel kapacitet.

Vulvodyni Erfarings Spørgeskema (VEQ):

Et vulvodyni-specifikt, valideret patientrapporteret udfaldsmål administreres ved baseline, Uge 3, Uge 9 og Uge 15.
VEQ vurderer flere domæner relevante for PVD, inklusive smerteintensitet, smerte under seksuelle og ikke-seksuelle aktiviteter, følelsesmæssig påvirkning og livskvalitet.

Vestibulære smertetærskler (Wagner algometer):

Tryk smerte tærskler måles på seks standardiserede vestibulære steder ved brug af et håndholdt algometer, der påfører kraft med en fast hastighed op til en foruddefineret maksimum.
Kraften, hvor deltageren først rapporterer smerte, registreres på hvert sted, hvilket giver et objektivt mål for mekanisk følsomhed.

Deltager-opfattet meningsfuld fordel:

Ved behandlingsafslutnings besøget (Uge 15) udfylder deltagere et kort spørgeskema, der angiver, om de oplevede en meningsfuld fordel fra studiebehandlingen.
Dette patientcentrerede endepunkt hjælper med at fortolke den kliniske relevans af ændringer i kvantitative mål.

Sikkerhed og Tolerabilitet

Sikkerhedsvurderinger inkluderer:

Medicinsk historie og fysiske undersøgelser på forudbestemte besøg, med særlig opmærksomhed på vulva vestibulum og omgivende væv.

Vitalsignaler ved hvert personligt besøg.
Urin graviditetstest for deltagere med barnalder potentiale ved baseline og opfølgende besøg.

Kontinuerlig overvågning og dokumentation af bivirkninger (AEs) og alvorlige bivirkninger (SAEs) fra tidspunktet for samtykke gennem 30 dage efter sidste studielægemiddel påføring.

Lokale påføringsstedshændelser (f.eks., brændende, stikkende, kløe, erythema) specifikt fremkaldes og registreres.
Undersøgere graduerer sværhedsgrad efter CTCAE v5.0 og vurderer årsagssammenhæng i forhold til studielægemidlet.
Midlertidig afbrydelse af behandling er tilladt i tilfælde af utålelige lokale reaktioner eller andre bekymrende AEs; genoptagelse kan forekomme, hvis symptomer forbedres, og undersøger vurderer det sikkert.
Permanent afbrydelse er påkrævet for visse foruddefinerede scenarier, inklusive vedvarende eller alvorlig intolerance eller gentagne vulvovaginale infektioner under behandlingsvinduet.

Studie Population

Målpopulationen er voksne kvinder med en velkarakteriseret, klinisk bekræftet diagnose af sekundær provokeret vestibulodyni.
Nøgleelementer inkluderer:

Alder ≥18 år.
Evne til at læse og forstå engelsk og at give skriftligt informeret samtykke.
En historie på mindst 6 kontinuerlige måneder med indsættelses dyspareuni, smerte ved tampon indsættelse eller vestibulær smerte ved let berøring.

Ved fysisk undersøgelse, moderat til alvorlig ømhed lokaliseret til vulva vestibulum, i overensstemmelse med sekundær PVD og ikke tilskrivelig vulvovaginal atrofi eller andre vulvære dermatoser.

Fravær af aktive vulvovaginale infektioner på tidspunktet for randomisering (infektioner opdaget ved screening kan behandles, og deltagere revurderes, når helbredt).

Deltagere med betydelig kirurgi til vestibulum, aktive dermatoser eller samtidige smertefulde vulvære tilstande urelateret til PVD udelukkes for at reducere heterogenitet og undgå forvirring.
Medicinering og terapier, der kunne ændre vestibulær smerte signifikant eller interagere med ketotifens virkning, er også begrænset under forsøgets vindue.
Kvinder, der er gravide, ammer eller ude af stand til at gennemføre dilator vurderingen ved den mindste størrelse under baseline evaluering, udelukkes.

Protokollen udelukker ikke deltagelse baseret på race eller etnicitet, og rekruttering er beregnet til at nå en klinisk divers gruppe af kvinder set på de deltagende specialklinikker.

Risiko Mindskelse og Partner Sikkerhed

Selvom systemisk absorption af topisk ketotifen påført på vulva vestibulum forventes lav, er flere forholdsregler indbygget i protokollen:

Deltagere rådgives til at bruge barrierer beskyttelse (f.eks., mandekondomer) under vaginal samleje gennem hele studiet for at minimere muligheden for partner eksponering for det undersøgende produkt.

Deltagere instrueres til at afholde sig fra at modtage oral sex for at undgå direkte indtagelse af creme af partnere.

Nye topiske midler eller håndkøbs vulvære cremer frarådes, medmindre godkendt af undersøger, for at minimere irritant eller allergiske reaktioner og undgå forvirrende sikkerhedsvurderinger.

Deltagere overvåges tæt for tegn på lokal irritation og for systemiske effekter potentielt tilskrivelige antihistaminisk eller antikolinergisk aktivitet (såsom sedation, svimmelhed eller mundtørhed), selvom disse betragtes som usandsynlige med den topiske rute og koncentration brugt.

Statistiske Overvejelser Stikprøvestørrelsen blev bestemt til at give tilstrækkelig styrke til at påvise en klinisk meningsfuld forskel i det primære smerteudfald mellem ketotifen og køretøj.
Forudsat en responsrate på 25% i placebogruppen og 65% i den aktive behandlingsgruppe, giver i alt 48 gennemførere (24 per arm) cirka 80% styrke ved en tosidet alfa på 0,05.
Med forventet frafaldsrate på cirka 10% sigter studiet efter at randomisere 54 deltagere (27 per arm).
Deltagere, der falder fra eller trækkes efter randomisering, forbliver i intention-to-treat analyser, når muligt.

Den primære analyse vil blive udført i intention-to-treat populationen ved brug af en gentagne mål model, der inkorporerer behandlingsgruppe, besøg, behandling-for-besøg interaktion og studiested som faste effekter, med baseline smerte ved reference dilator størrelse som en kovariat.
Mindste kvadraters middelværdi forskelle mellem behandlingsgrupper ved Uge 15 vil blive estimeret med tosidede 95% konfidensintervaller.
Hvis modelantagelser ikke er opfyldt, vil alternative rangbaserede eller bootstrappede tilgange anvendes som følsomhedsanalyser.

Sekundære og udforsknings udfald, inklusive VEQ scorer, algometri tærskler og meningsfuld fordel svar, vil blive analyseret ved brug af passende parametriske eller ikke-parametriske metoder.
Givet den udforskende karakter af dette fase 2 forsøg, er ingen formel multiplicitetsjustering planlagt.
Sikkerhedsanalyser vil opsummere incidens, sværhedsgrad og sammenhæng af AEs og SAEs på tværs af behandlingsgrupper.

Data Håndtering og Fortrolighed Studiedata indfanges i en sikker, adgangskodebeskyttet elektronisk database ved brug af de-identifierede deltagerkoder.
Kildedokumenter opbevares på de kliniske steder i låste eller adgangsbegrænsede områder og kan inspiceres af reguleringsmyndigheder eller tilsynsorganer i henhold til gældende regler.
Datakvalitetssikring inkluderer personaleuddannelse, standardiserede procedurer for nøglevurderinger (dilator testning, algometri, spørgeskemaer) og periodiske datagennemgange for fuldstændighed og intern konsistens.

Potentiel Indvirkning Sekundær provokeret vestibulodyni er en udbredt, underanerkendt årsag til kronisk vulvær og seksuel smerte med begrænsede evidensbaserede behandlingsmuligheder.
Mange berørte kvinder står over for års forsøg-og-fejl terapier, betydelig nød og nedsat livskvalitet.
Ved at målrette mastcellemedieret neuroinflammation og unormal innervering med et lokalt påført, ikke-hormonelt middel, der allerede har et etableret sikkerhedsprofil i andre indikationer, søger dette studie at levere de første kontrollerede humane data om topisk ketotifen for PVD.

Hvis resultaterne demonstrerer klinisk meningsfulde forbedringer i smerte og funktion med acceptabel tolerabilitet, vil forsøget lægge grundlaget for større, definitive registreringsstudier.
I sidste ende sigter denne forskningslinje mod at udvide det terapeutiske værktøjssæt for PVD ud over kirurgi og uspecifikke off-label medicineringer, bevægende sig mod mekanismebaserede, patientcentrerede og mindre invasive behandlingsmuligheder for vulvær smerte.