Topical Ketotifen 0,25% voor Secundaire Vestibulodynie

Deze fase 2 klinische studie is ontworpen om een nieuwe, op het werkingsmechanisme gebaseerde lokale behandeling voor secundaire geïnduceerde vestibulodynie (PVD) te evalueren, een chronische pijnstoornis die de vulvaire vestibule aantast. Vrouwen met PVD beschrijven vaak brandende, stekende of scherpe pijn bij het inbrengen van tampons, penetratieve seksuele activiteit of lichte aanraking van het vestibulaire weefsel. Veel vrouwen leven al jaren met de symptomen, en de aandoening kan de seksuele functie, intieme relaties en de algehele levenskwaliteit ernstig belemmeren. Momenteel zijn er geen door de FDA goedgekeurde farmacologische opties, en de meest effectieve interventie, vestibulectomie (chirurgische verwijdering van pijnlijk vestibulair weefsel), is invasief en vaak onaanvaardbaar voor patiënten.

Histopathologisch en translationeel onderzoek heeft biologische mechanismen beginnen op te helderen die PVD kunnen veroorzaken, vooral bij vrouwen van wie de symptomen ontstaan na terugkerende vulvovaginale candidiasis of blootstelling aan lokale irriterende stoffen. Vestibulaire weefselmonsters van patiënten die een vestibulectomie ondergaan, tonen consistent verhoogde zenuwdichtheid en clusters van geactiveerde mestcellen in het slijmvlies. Deze bevindingen ondersteunen een model waarin terugkerende of aanhoudende ontsteking leidt tot mestcelactivering, afgifte van pro-inflammatoire mediatoren (inclusief histamine en zenuwgroeifactor), en pathologische neuroproliferatie in het vestibulaire weefsel. Preklinisch werk in knaagdiermodellen heeft verder aangetoond dat herhaalde vulvovaginale schimmelinfecties chronische vulvaire pijn kunnen induceren, zelfs na opruiming van de infectie, en dat door mestcellen afgeleide factoren belangrijke bijdragers zijn aan aanhoudende overgevoeligheid en abnormale innervatie.

Ketotifenfumaraat is een oraal en lokaal antihistaminicum met dubbele activiteit als een niet-competitieve H1-receptorantagonist en mestcelstabilisator. Het heeft decennia van klinisch gebruik bij allergische aandoeningen en astmaprofylaxe en wordt over het algemeen goed verdragen bij chronisch gebruik. In een gevalideerd rattenmodel dat PVD nabootst, verminderde ketotifen vulvaire mechanische en thermische overgevoeligheid, verminderde het mestcelactivering en -accumulatie, verlaagde het de niveaus van zenuwgroeifactor en beperkte het overmatige zenuwvezelgroei in de vestibule. Modulatie van deze neuroinflammatoire routes suggereert dat ketotifen de centrale biologische processen die pijn veroorzaken bij secundaire PVD kan verminderen.

Op basis van deze mechanistische onderbouwing heeft een internationale vulvodynie-top van clinici, wetenschappers en patiëntvertegenwoordigers recent potentiële kandidaten beoordeeld voor toekomstige klinische studies in PVD. Ketotifen kwam naar voren als het hoogste prioriteitsmedicijn om door te gaan naar humane studies voor neuroproliferatieve, door ontsteking gedreven PVD. Tot op heden heeft echter geen gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde klinische studie lokaal ketotifen voor deze indicatie getest. Deze studie is ontworpen om deze leemte op te vullen door de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van een 0,25% ketotifenfumaraatcrème die direct op de vulvaire vestibule wordt aangebracht, rigoureus te evalueren.

Studiedoelen

Het overkoepelende doel van de studie is om te bepalen of lokale ketotifenfumaraat 0,25% crème pijn en functie verbetert bij vrouwen met secundaire PVD, vergeleken met een overeenkomende drager (vehicle) crème. Specifieke doelstellingen zijn:

Werkzaamheid:

Te bepalen of 12 weken tweemaal daags lokaal ketotifen pijn vermindert bij het inbrengen van een vaginale dilator bij een gestandaardiseerde, deelnemersspecifieke dilatormaat, gemeten met een 11-punts numerieke beoordelingsschaal (NRS).

Te onderzoeken of ketotifen bredere domeinen van PVD-gerelateerde symptomen en functioneren verbetert, inclusief dagelijkse pijn, seksuele functie en levenskwaliteit, met behulp van een gevalideerde vulvodynie-specifieke patiëntgerapporteerde uitkomstmaat.

Veranderingen in objectieve vestibulaire pijndrempels te beoordelen met behulp van gestandaardiseerde drukalgesiometrie.

Veiligheid en Verdraagbaarheid:

De lokale verdraagbaarheid op de aanbrengplaats (bijv. brandend, stekend, jeuk, roodheid) te karakteriseren met lokaal ketotifen versus drager.

Systemische bijwerkingen mogelijk gerelateerd aan antihistaminische of anticholinerge activiteit te monitoren, hoewel systemische absorptie naar verwachting minimaal is bij lokale toepassing.

Haalbaarheid:

De haalbaarheid van rekrutering, voltooiing van de placebo run-in, therapietrouw aan een tweemaal daags aanbrengregime gedurende 12 weken, en retentie tot het Week 15 eindpunt te bepalen in een multidisciplinaire setting gespecialiseerd in vulvovaginale aandoeningen.

Te evalueren of een placebo run-in de gerandomiseerde steekproef verrijkt door sterke placeboreageerders en deelnemers die de dragercrème niet verdragen uit te sluiten.

Studieontwerp en Setting Dit is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, drager-gecontroleerde fase 2 studie uitgevoerd in drie gespecialiseerde vulvovaginale aandoeningen centra in de Verenigde Staten (New York, Washington, DC, en Tampa, Florida). Deelnemers zijn volwassen vrouwen (≥18 jaar) met een klinische diagnose van secundaire geïnduceerde vestibulodynie, gedefinieerd door consensuscriteria van ISSVD/ISSWSH/IPPS en gekenmerkt door gelokaliseerde vestibulaire gevoeligheid met geassocieerde inflammatoire en neuroproliferatieve kenmerken, bij afwezigheid van vulvovaginale atrofie.

De betrokkenheid van elke deelnemer beslaat ongeveer 15 weken, inclusief:

Screeningperiode (tot 1 week voorafgaand aan placebo start): bevestiging van geschiktheid, beoordeling van medische en vulvaire pijnhistorie, lichamelijk en gynaecologisch onderzoek, vaginale kweken om infectie uit te sluiten, baseline pijn- en functionele beoordelingen, en zwangerschapstest waar van toepassing.

Enkelblinde placebo run-in (2 weken): alle geschikte deelnemers brengen tweemaal daags dragercrème aan op de vulvaire vestibule. Deze fase is ontworpen om individuen te identificeren die ofwel substantieel reageren op drager alleen of de crèmebasis niet kunnen verdragen.

Gerandomiseerde dubbelblinde behandeling (12 weken): deelnemers die geschikt blijven en niet voldoen aan run-in uitsluitingscriteria worden 1:1 gerandomiseerd om lokaal ketotifenfumaraat 0,25% crème of drager te ontvangen, tweemaal daags aangebracht op de aangedane vestibulaire gebied(en).

Studiebezoeken zijn gepland bij Screening (Dag 0), Week 3 (randomisatiebezoek), Week 9 (midden-behandelingsbeoordeling) en Week 15 (einde-behandelingsbeoordeling). Een veiligheidsfollow-upperiode van 30 dagen na de laatste toediening van de studiebehandeling is gepland, gedurende welke bijwerkingen nog kunnen worden gerapporteerd.

Om praktische planningsuitdagingen tegemoet te komen, zijn bezoeken toegestaan binnen protocol-gespecificeerde tijdvensters. Kleine afwijkingen binnen een beperkt venster worden geregistreerd maar leiden niet noodzakelijk tot uitsluiting van deelnemers uit de per-protocol analyse, terwijl meer substantiële vertragingen kunnen worden geclassificeerd als grote protocolafwijkingen en kunnen leiden tot uitsluiting van de per-protocol populatie naar het oordeel van de onderzoekers.

Interventies Deelnemers brengen gedurende 12 opeenvolgende weken na de run-in tweemaal daags, ongeveer 8-12 uur uit elkaar, een dunne laag studiecrème (ketotifenfumaraat 0,25% of drager) aan op de vulvaire vestibule. Aanbrengen is bedoeld direct over de pijnlijke vestibulaire plaatsen geïdentificeerd bij baseline, en deelnemers krijgen instructie de crème niet direct voor seksuele activiteit aan te brengen.

Studiegeneesmiddel wordt geleverd in vooraf gewogen tubes. Bij elk behandelingbezoek worden tubes uitgedeeld en verzameld om therapietrouw te beoordelen via verandering in tubewicht, aangevuld met zelfrapportage van deelnemers over gemiste doses of afwijkingen in gebruik. Geneesmiddelverantwoordingsprocedures zorgen ervoor dat alleen ingeschreven deelnemers de onderzoeksbehandeling ontvangen en dat temperatuur en opslagcondities worden gemonitord in overeenstemming met productspecificaties.

Deelnemers en alle sitepersoneel (onderzoekers, medewerkers en uitkomstbeoordelaars) blijven geblindeerd voor behandelingstoewijzing. Randomisatie wordt centraal uitgevoerd door studiemedewerkers met behulp van een veilig randomisatietool. Noodontblinding is alleen toegestaan als kennis van behandelingstoewijzing essentieel wordt geacht voor de veiligheid van de deelnemer.

Gelijktijdige medicatie wordt geregistreerd vanaf 30 dagen voorafgaand aan eerste aanbrenging van studiecrème tot 30 dagen na de laatste aanbrenging. Stabiele regimes voor chronische medische aandoeningen zijn toegestaan als niet verwacht wordt dat ze interageren met het werkingsmechanisme van ketotifen of studie-uitkomsten. Start of regimeveranderingen in medicatie vaak gebruikt om chronische vulvaire pijn te behandelen (bijv. gabapentinoïden, tricyclische antidepressiva, SSRI's/SNRI's, bepaalde spierverslappers), start van bekkenbodemfysiotherapie, of introductie van nieuwe lokale vulvaire therapieën is niet toegestaan tijdens de studie, om verstorende effecten op werkzaamheidsbeoordelingen te vermijden.

Uitkomstmaten en Beoordelingen De studie richt zich op een klinisch betekenisvolle beoordeling van insertiepijn en functionele penetratiecapaciteit, ondersteund door patiëntgerapporteerde uitkomstmaten en kwantitatieve sensorische testen.

Primaire Uitkomst Het primaire eindpunt is de verandering van baseline naar Week 15 in dilator-geïnduceerde pijnintensiteit bij de deelnemer's baseline dilator maximale geteste maat (DMTS), gemeten met een 11-punts numerieke beoordelingsschaal (0 = geen pijn, 10 = ergst denkbare pijn).

Bij baseline en elk follow-upbezoek ondergaan deelnemers een gestandaardiseerde vaginale dilatorbeoordeling met een gegradeerde set dilators. De clinicus bepaalt de grootste maat die de deelnemer bij baseline kan verdragen zonder onaanvaardbare pijn; deze maat wordt gebruikt als referentie voor de primaire pijnuitkomst. Deze aanpak stelt de studie in staat te evalueren of ketotifen pijn kan verminderen met een functioneel relevante mate van penetratie, in plaats van alleen tolerantie voor progressief grotere dilators te beoordelen.

Belangrijke Secundaire en Exploratoire Uitkomsten

Dilator functie en pijn traject:

Veranderingen in dilator-gerelateerde pijn en, waar van toepassing, veranderingen in DMTS maat over bezoeken worden geregistreerd om zowel symptomatische verlichting als mogelijke verbeteringen in functionele capaciteit vast te leggen.

Vulvodynie Ervaring Vragenlijst (VEQ):

Een vulvodynie-specifieke, gevalideerde patiëntgerapporteerde uitkomstmaat wordt afgenomen bij baseline, Week 3, Week 9 en Week 15. De VEQ beoordeelt meerdere domeinen relevant voor PVD, inclusief pijnintensiteit, pijn tijdens seksuele en niet-seksuele activiteiten, emotionele impact en levenskwaliteit.

Vestibulaire pijndrempels (Wagner algometer):

Drukpijndrempels worden gemeten op zes gestandaardiseerde vestibulaire plaatsen met behulp van een handalgometer die kracht uitoefent met een vaste snelheid tot een vooraf gedefinieerd maximum. De kracht waarbij de deelnemer eerst pijn rapporteert wordt op elke plaats geregistreerd, wat een objectieve maat voor mechanische gevoeligheid biedt.

Deelnemer-gepercipieerd betekenisvol voordeel:

Aan het einde van het behandelingbezoek (Week 15) voltooien deelnemers een korte vragenlijst die aangeeft of ze een betekenisvol voordeel van de studiebehandeling hebben ervaren. Dit patiëntgerichte eindpunt helpt de klinische relevantie van veranderingen in kwantitatieve maten te interpreteren.

Veiligheid en Verdraagbaarheid

Veiligheidsbeoordelingen omvatten:

Medische geschiedenis en lichamelijke onderzoeken op vooraf bepaalde bezoeken, met bijzondere aandacht voor de vulvaire vestibule en omliggend weefsel.

Vitaaltekens bij elk persoonlijk bezoek. Urine zwangerschapstests voor deelnemers in de vruchtbare leeftijd bij baseline en follow-upbezoeken.

Continue monitoring en documentatie van bijwerkingen (AEs) en ernstige bijwerkingen (SAEs) vanaf het moment van toestemming tot 30 dagen na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.

Lokale aanbrengplaatsgebeurtenissen (bijv. brandend, stekend, jeuk, roodheid) worden specifiek opgevraagd en geregistreerd. Onderzoekers beoordelen ernst volgens CTCAE v5.0 en causaliteit in relatie tot het studiegeneesmiddel. Tijdelijke onderbreking van behandeling is toegestaan bij onverdraaglijke lokale reacties of andere zorgwekkende AEs; hervatting kan plaatsvinden als symptomen verbeteren en de onderzoeker het veilig acht. Permanente stopzetting is vereist voor bepaalde vooraf gedefinieerde scenario's, inclusief aanhoudende of ernstige intolerantie of herhaalde vulvovaginale infecties tijdens het behandelingvenster.

Studiepopulatie

De doelpopulatie zijn volwassen vrouwen met een goed gekarakteriseerde, klinisch bevestigde diagnose van secundaire geïnduceerde vestibulodynie. Belangrijke elementen omvatten:

Leeftijd ≥18 jaar. Vermogen om Engels te lezen en begrijpen en om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen. Een geschiedenis van minimaal 6 aaneengesloten maanden van insertiedyspareunie, pijn bij tamponinbrenging, of vestibulaire pijn bij lichte aanraking.

Bij lichamelijk onderzoek, matige tot ernstige gevoeligheid gelokaliseerd in de vulvaire vestibule, consistent met secundaire PVD en niet toe te schrijven aan vulvovaginale atrofie of andere vulvaire dermatosen.

Afwezigheid van actieve vulvovaginale infecties op het moment van randomisatie (infecties ontdekt bij screening kunnen worden behandeld en deelnemers opnieuw geëvalueerd zodra genezen).

Deelnemers met significante chirurgie aan de vestibule, actieve dermatosen, of gelijktijdige pijnlijke vulvaire aandoeningen niet gerelateerd aan PVD worden uitgesloten om heterogeniteit te verminderen en verwarring te vermijden. Medicatie en therapieën die vestibulaire pijn significant kunnen veranderen of interageren met de werking van ketotifen zijn ook beperkt tijdens het studievenster. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven, of niet in staat zijn de dilatorbeoordeling bij de kleinste maat tijdens baseline evaluatie te voltooien, worden uitgesloten.

Het protocol sluit deelname niet uit op basis van ras of etniciteit, en rekrutering is bedoeld om een klinisch diverse groep vrouwen te bereiken gezien in de deelnemende specialistenklinieken.

Risicobeperking en Partnerveiligheid

Hoewel systemische absorptie van lokaal ketotifen aangebracht op de vulvaire vestibule naar verwachting laag is, zijn verschillende voorzorgsmaatregelen ingebouwd in het protocol:

Deelnemers krijgen advies om barrièrebescherming (bijv. mannencondooms) te gebruiken tijdens vaginale geslachtsgemeenschap gedurende de hele studie om de mogelijkheid van partnerexpositie aan het onderzoeksproduct te minimaliseren.

Deelnemers krijgen instructie om orale seks te vermijden om directe inname van crème door partners te voorkomen.

Nieuwe lokale middelen of vrij verkrijgbare vulvaire crèmes worden ontmoedigd tenzij goedgekeurd door de onderzoeker, om irriterende of allergische reacties te minimaliseren en verstorende veiligheidsbeoordelingen te vermijden.

Deelnemers worden nauwlettend gemonitord op tekenen van lokale irritatie en op systemische effecten mogelijk toe te schrijven aan antihistaminische of anticholinerge activiteit (zoals sedatie, duizeligheid of droge mond), hoewel deze als onwaarschijnlijk worden beschouwd met de gebruikte lokale route en concentratie.

Statistische Overwegingen De steekproefgrootte werd bepaald om voldoende power te bieden om een klinisch betekenisvol verschil in de primaire pijnuitkomst tussen ketotifen en drager te detecteren. Uitgaande van een responspercentage van 25% in de placebogroep en 65% in de actieve behandelinggroep, levert een totaal van 48 voltooiers (24 per arm) ongeveer 80% power bij een tweezijdige alfa van 0,05. Rekening houdend met een verwacht uitvalpercentage van ongeveer 10%, streeft de studie ernaar 54 deelnemers te randomiseren (27 per arm). Deelnemers die uitvallen of worden teruggetrokken na randomisatie blijven waar mogelijk in de intent-to-treat analyses.

De primaire analyse wordt uitgevoerd in de intent-to-treat populatie met behulp van een herhaalde metingen model dat behandelingsgroep, bezoek, behandeling-per-bezoek interactie en studiecentrum als vaste effecten incorporeert, met baseline pijn bij de referentiedilatormaat als covariaat. Kleinste-kwadraten gemiddelde verschillen tussen behandelingsgroepen op Week 15 worden geschat met tweezijdige 95% betrouwbaarheidsintervallen. Als modelaannames niet worden voldaan, zullen alternatieve rang-gebaseerde of gebootstrapte benaderingen worden gebruikt als gevoeligheidsanalyses.

Secundaire en exploratoire uitkomsten, inclusief VEQ-scores, algometriedrempels en betekenisvol voordeelresponsen, worden geanalyseerd met behulp van geschikte parametrische of non-parametrische methoden. Gezien het exploratoire karakter van deze fase 2 studie, is geen formele multipliciteitscorrectie gepland. Veiligheidsanalyses zullen de incidentie, ernst en relatie van AEs en SAEs over behandelingsgroepen samenvatten.

Dataverwerking en Vertrouwelijkheid Studiedata worden vastgelegd in een veilige, wachtwoordbeveiligde elektronische database met gebruik van geanonimiseerde deelnemercodes. Brondocumenten worden bewaard op de klinische sites in afgesloten of toegangsbeperkte gebieden en kunnen worden geïnspecteerd door regelgevende autoriteiten of toezichthoudende instanties in overeenstemming met toepasselijke regelgeving. Data kwaliteitsborging omvat personeelstraining, gestandaardiseerde procedures voor sleutelbeoordelingen (dilatortesten, algometrie, vragenlijsten), en periodieke datareviews voor volledigheid en interne consistentie.

Potentiële Impact Secundaire geïnduceerde vestibulodynie is een veelvoorkomende, onderkende oorzaak van chronische vulvaire en seksuele pijn met beperkte evidence-based behandelopties. Veel getroffen vrouwen staan jaren van trial-and-error therapieën, aanzienlijke stress en verminderde levenskwaliteit te wachten. Door mestcel-gemedieerde neuroinflammatie en abnormale innervatie te targeten met een lokaal toegepast, niet-hormonaal middel dat al een gevestigd veiligheidsprofiel heeft in andere indicaties, beoogt deze studie de eerste gecontroleerde humane data over lokaal ketotifen voor PVD te leveren.

Als de resultaten klinisch betekenisvolle verbeteringen in pijn en functie tonen met aanvaardbare verdraagbaarheid, zal de studie de basis leggen voor grotere, definitieve registratiestudies. Uiteindelijk streeft deze onderzoekslijn ernaar de therapeutische toolkit voor PVD uit te breiden voorbij chirurgie en niet-specifieke off-label medicatie, richting op werkingsmechanisme gebaseerde, patiëntgerichte en minder invasieve behandelopties voor vulvaire pijn.