Ketotifeno Tópico al 0,25% para la Vestibulodinia Secundaria

Este ensayo clínico de Fase 2 está diseñado para evaluar un tratamiento tópico novedoso y basado en mecanismos para la vestibulodinia provocada secundaria (VPS), una condición de dolor crónico que afecta al vestíbulo vulvar. Las mujeres con VPS comúnmente describen ardor, escozor o dolor agudo con la inserción de tampones, actividad sexual penetrante o tacto ligero del tejido vestibular. Muchas han vivido con los síntomas durante años, y la condición puede afectar gravemente la función sexual, las relaciones íntimas y la calidad de vida general. Actualmente, no hay opciones farmacológicas aprobadas por la FDA, y la intervención más efectiva, la vestibulectomía (extirpación quirúrgica del tejido vestibular doloroso), es invasiva y a menudo inaceptable para las pacientes.

La investigación histopatológica y traslacional ha comenzado a aclarar los mecanismos biológicos que pueden impulsar la VPS, particularmente en mujeres cuyos síntomas surgen después de candidiasis vulvovaginal recurrente o exposición a irritantes tópicos. Las muestras de tejido vestibular de pacientes sometidas a vestibulectomía muestran consistentemente una mayor densidad nerviosa y grupos de mastocitos activados dentro de la mucosa. Estos hallazgos respaldan un modelo en el que la inflamación recurrente o persistente conduce a la activación de mastocitos, liberación de mediadores proinflamatorios (incluidos histamina y factor de crecimiento nervioso) y neuroproliferación patológica en el tejido vestibular. El trabajo preclínico en modelos de roedores ha demostrado además que las infecciones fúngicas vulvovaginales repetidas pueden inducir dolor vulvar crónico, incluso después de la eliminación de la infección, y que los factores derivados de mastocitos son contribuyentes clave a la hipersensibilidad sostenida y la inervación anormal.

El fumarato de ketotifeno es un antihistamínico oral y tópico con doble actividad como antagonista no competitivo del receptor H1 y estabilizador de mastocitos. Tiene décadas de uso clínico en trastornos alérgicos y profilaxis del asma y generalmente es bien tolerado cuando se usa crónicamente. En un modelo de rata validado que imita la VPS, el ketotifeno redujo la hipersensibilidad mecánica y térmica vulvar, disminuyó la activación y acumulación de mastocitos, redujo los niveles del factor de crecimiento nervioso y limitó el crecimiento excesivo de fibras nerviosas en el vestíbulo. La modulación de estas vías neuroinflamatorias sugiere que el ketotifeno puede atenuar los procesos biológicos centrales que impulsan el dolor en la VPS secundaria.

Sobre la base de este fundamento mecanicista, una cumbre internacional de vulvodinia de clínicos, científicos y partes interesadas de pacientes revisó recientemente candidatos potenciales para futuros ensayos clínicos en VPS. El ketotifeno surgió como el medicamento de máxima prioridad para avanzar a estudios en humanos para la VPS neuroproliferativa e impulsada por inflamación. Sin embargo, hasta la fecha, ningún ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo ha probado el ketotifeno tópico para esta indicación. Este ensayo está diseñado para llenar ese vacío evaluando rigurosamente la eficacia, seguridad y tolerabilidad de una crema de fumarato de ketotifeno al 0.25% aplicada directamente al vestíbulo vulvar.

Objetivos del Estudio

El objetivo general del estudio es determinar si la crema tópica de fumarato de ketotifeno al 0.25% mejora el dolor y la función en mujeres con VPS secundaria, en comparación con una crema vehículo coincidente. Los objetivos específicos son:

Eficacia:

Determinar si 12 semanas de ketotifeno tópico dos veces al día reduce el dolor con la inserción de un dilatador vaginal en un tamaño de dilatador estandarizado y específico para la participante, medido por una escala de calificación numérica de 11 puntos (NRS).

Explorar si el ketotifeno mejora dominios más amplios de síntomas y funcionamiento relacionados con la VPS, incluyendo dolor diario, función sexual y calidad de vida, utilizando una medida de resultado reportada por la paciente específica para vulvodinia y validada.

Evaluar cambios en los umbrales objetivos de dolor vestibular usando algometría de presión estandarizada.

Seguridad y Tolerabilidad:

Caracterizar la tolerabilidad local en el sitio de aplicación (por ejemplo, ardor, escozor, prurito, eritema) con ketotifeno tópico versus vehículo.

Monitorear eventos adversos sistémicos potencialmente relacionados con actividad antihistamínica o anticolinérgica, aunque se espera que la absorción sistémica sea mínima con la aplicación localizada.

Viabilidad:

Determinar la viabilidad de reclutamiento, finalización del período de placebo run-in, adherencia a un régimen de aplicación dos veces al día durante 12 semanas, y retención hasta el punto final de la Semana 15 en un entorno multicéntrico dedicado a trastornos vulvovaginales.

Evaluar si un placebo run-in enriquece la muestra aleatorizada excluyendo respondedores fuertes al placebo y participantes intolerantes a la crema vehículo.

Diseño y Entorno del Estudio Este es un estudio de Fase 2 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con vehículo, realizado en tres centros especializados en trastornos vulvovaginales en los Estados Unidos (Nueva York, Washington, DC, y Tampa, Florida). Las participantes son mujeres adultas (≥18 años) con un diagnóstico clínico de vestibulodinia provocada secundaria, definido por criterios de consenso de ISSVD/ISSWSH/IPPS y caracterizado por sensibilidad vestibular localizada con características inflamatorias y neuroproliferativas asociadas, en ausencia de atrofia vulvovaginal.

La participación de cada participante abarca aproximadamente 15 semanas, incluyendo:

Período de selección (hasta 1 semana antes del inicio del placebo): confirmación de elegibilidad, revisión de historia médica y de dolor vulvar, examen físico y ginecológico, cultivos vaginales para descartar infección, evaluaciones de dolor y función basales, y prueba de embarazo donde corresponda.

Período de placebo run-in simple ciego (2 semanas): todas las participantes elegibles aplican crema vehículo dos veces al día al vestíbulo vulvar. Esta fase está diseñada para identificar individuos que responden sustancialmente solo al vehículo o no pueden tolerar la base de la crema.

Tratamiento aleatorizado doble ciego (12 semanas): las participantes que permanecen elegibles y no cumplen los criterios de exclusión del run-in son aleatorizadas 1:1 para recibir crema de fumarato de ketotifeno tópico al 0.25% o vehículo, aplicada dos veces al día al área(s) vestibular(es) afectada(s).

Las visitas del estudio están programadas en la Selección (Día 0), Semana 3 (visita de aleatorización), Semana 9 (evaluación a mitad del tratamiento) y Semana 15 (evaluación al final del tratamiento). Se planifica un período de seguimiento de seguridad de 30 días después de la última aplicación del tratamiento del estudio, durante el cual aún se pueden reportar eventos adversos.

Para acomodar desafíos de programación del mundo real, se permiten visitas dentro de ventanas de tiempo especificadas en el protocolo. Desviaciones menores dentro de una ventana limitada se registrarán pero no necesariamente excluyen a las participantes del análisis por protocolo, mientras que retrasos más sustanciales pueden clasificarse como desviaciones mayores del protocolo y pueden llevar a la exclusión de la población por protocolo a discreción de los investigadores.

Intervenciones Las participantes aplicarán una capa delgada de crema del estudio (fumarato de ketotifeno 0.25% o vehículo) al vestíbulo vulvar dos veces al día, aproximadamente con 8-12 horas de diferencia, durante 12 semanas consecutivas después del run-in. La aplicación está destinada a ser directamente sobre los sitios vestibulares dolorosos identificados al inicio, y se instruye a las participantes a no aplicar la crema inmediatamente antes de la actividad sexual.

El medicamento del estudio se suministra en tubos pre-pesados. En cada visita de tratamiento, se dispensan y recogen tubos para evaluar la adherencia mediante el cambio en el peso del tubo, complementado con el auto-reporte de la participante sobre dosis omitidas o desviaciones en el uso. Los procedimientos de responsabilidad del fármaco aseguran que solo las participantes inscritas reciban el tratamiento investigacional y que se monitoreen la temperatura y condiciones de almacenamiento de acuerdo con las especificaciones del producto.

Las participantes y todo el personal del sitio (investigadores, personal y evaluadores de resultados) permanecen cegados a la asignación del tratamiento. La aleatorización se realiza centralmente por el personal del estudio usando una herramienta de aleatorización segura. El desenmascaramiento de emergencia solo se permite si el conocimiento de la asignación del tratamiento se juzga esencial para la seguridad de la participante.

Los medicamentos concomitantes se registran desde 30 días antes de la primera aplicación de la crema del estudio hasta 30 días después de la última aplicación. Se permiten regímenes estables para condiciones médicas crónicas si no se espera que interactúen con el mecanismo del ketotifeno o los resultados del estudio. No se permite la iniciación o cambios de régimen en medicamentos comúnmente usados para tratar el dolor vulvar crónico (por ejemplo, gabapentinoides, antidepresivos tricíclicos, ISRS/IRSN, ciertos relajantes musculares), la iniciación de terapia física del suelo pélvico, o la introducción de nuevas terapias tópicas vulvares durante el ensayo, para evitar confundir las evaluaciones de eficacia.

Medidas y Evaluaciones de Resultado El ensayo se centra en una evaluación clínicamente significativa del dolor de inserción y capacidad de penetración funcional, respaldada por medidas de resultado reportadas por la paciente y pruebas sensoriales cuantitativas.

Resultado Primario El punto final primario es el cambio desde el inicio hasta la Semana 15 en la intensidad del dolor inducido por dilatador en el tamaño máximo de dilatador probado basal (DMTS) de la participante, medido usando una escala de calificación numérica de 11 puntos (0 = sin dolor, 10 = el peor dolor imaginable).

Al inicio y en cada visita de seguimiento, las participantes se someten a una evaluación estandarizada de dilatador vaginal con un conjunto graduado de dilatadores. El clínico determina el tamaño más grande que la participante puede tolerar sin dolor inaceptable al inicio; este tamaño se usa como referencia para el resultado de dolor primario. Este enfoque permite al estudio evaluar si el ketotifeno puede reducir el dolor con un nivel de penetración funcionalmente relevante, en lugar de solo evaluar la tolerancia a dilatadores progresivamente más grandes.

Resultados Secundarios Clave y Exploratorios

Función del dilatador y trayectoria del dolor:

Se registran cambios en el dolor relacionado con el dilatador y, cuando corresponda, cambios en el tamaño del DMTS a través de las visitas para capturar tanto alivio sintomático como posibles mejoras en la capacidad funcional.

Cuestionario de Experiencia de Vulvodinia (VEQ):

Se administra una medida de resultado reportada por la paciente específica para vulvodinia y validada al inicio, Semana 3, Semana 9 y Semana 15. El VEQ evalúa múltiples dominios relevantes para la VPS, incluyendo intensidad del dolor, dolor durante actividades sexuales y no sexuales, impacto emocional y calidad de vida.

Umbrales de dolor vestibular (algómetro de Wagner):

Los umbrales de dolor por presión se miden en seis sitios vestibulares estandarizados usando un algómetro manual que aplica fuerza a una tasa fija hasta un máximo predefinido. La fuerza a la que la participante primero reporta dolor se registra en cada sitio, proporcionando una medida objetiva de sensibilidad mecánica.

Beneficio significativo percibido por la participante:

En la visita al final del tratamiento (Semana 15), las participantes completan un breve cuestionario indicando si experimentaron un beneficio significativo del tratamiento del estudio. Este punto final centrado en la paciente ayuda a interpretar la relevancia clínica de los cambios en las medidas cuantitativas.

Seguridad y Tolerabilidad

Las evaluaciones de seguridad incluyen:

Historia médica y exámenes físicos en visitas preespecificadas, con atención particular al vestíbulo vulvar y tejido circundante.

Signos vitales en cada visita en persona. Pruebas de embarazo en orina para participantes con potencial de embarazo al inicio y en visitas de seguimiento.

Monitoreo continuo y documentación de eventos adversos (EA) y eventos adversos serios (EAS) desde el momento del consentimiento hasta 30 días después de la última aplicación del medicamento del estudio.

Los eventos locales en el sitio de aplicación (por ejemplo, ardor, escozor, prurito, eritema) se solicitan y registran específicamente. Los investigadores gradúan la severidad según CTCAE v5.0 y evalúan la causalidad en relación con el medicamento del estudio. Se permite la interrupción temporal del tratamiento en caso de reacciones locales intolerables u otros EA preocupantes; se puede reanudar si los síntomas mejoran y el investigador lo considera seguro. Se requiere la discontinuación permanente para ciertos escenarios predefinidos, incluyendo intolerancia persistente o severa o infecciones vulvovaginales repetidas durante la ventana de tratamiento.

Población del Estudio

La población objetivo es mujeres adultas con un diagnóstico clínicamente confirmado y bien caracterizado de vestibulodinia provocada secundaria. Elementos clave incluyen:

Edad ≥18 años. Capacidad de leer y entender inglés y de proporcionar consentimiento informado por escrito. Una historia de al menos 6 meses continuos de dispareunia de inserción, dolor con inserción de tampón o dolor vestibular al tacto ligero.

En el examen físico, sensibilidad moderada a severa localizada al vestíbulo vulvar, consistente con VPS secundaria y no atribuible a atrofia vulvovaginal u otras dermatosis vulvares.

Ausencia de infecciones vulvovaginales activas al momento de la aleatorización (infecciones descubiertas en la selección pueden tratarse y las participantes re-evaluadas una vez curadas).

Se excluyen participantes con cirugía significativa en el vestíbulo, dermatosis activas, o condiciones vulvares dolorosas concurrentes no relacionadas con la VPS para reducir heterogeneidad y evitar confusión. También se restringen durante la ventana del ensayo medicamentos y terapias que podrían alterar significativamente el dolor vestibular o interactuar con la acción del ketotifeno. Se excluyen mujeres embarazadas, en período de lactancia, o incapaces de completar la evaluación del dilatador en el tamaño más pequeño durante la evaluación basal.

El protocolo no excluye la participación basada en raza o etnia, y el reclutamiento está destinado a alcanzar un grupo clínicamente diverso de mujeres vistas en las clínicas especializadas participantes.

Mitigación de Riesgo y Seguridad de la Pareja

Aunque se espera que la absorción sistémica de ketotifeno tópico aplicado al vestíbulo vulvar sea baja, se incorporan varias precauciones en el protocolo:

Se aconseja a las participantes usar protección de barrera (por ejemplo, condones masculinos) durante el coito vaginal a lo largo del estudio para minimizar la posibilidad de exposición de la pareja al producto investigacional.

Se instruye a las participantes a abstenerse de recibir sexo oral para evitar la ingestión directa de la crema por las parejas.

Se desaconsejan nuevos agentes tópicos o cremas vulvares de venta libre a menos que sean aprobados por el investigador, para minimizar reacciones irritantes o alérgicas y evitar confundir las evaluaciones de seguridad.

Las participantes son monitoreadas de cerca en busca de signos de irritación local y efectos sistémicos potencialmente atribuibles a actividad antihistamínica o anticolinérgica (como sedación, mareo o boca seca), aunque se consideran poco probables con la vía tópica y concentración utilizadas.

Consideraciones Estadísticas El tamaño de muestra se determinó para proporcionar poder adecuado para detectar una diferencia clínicamente significativa en el resultado de dolor primario entre ketotifeno y vehículo. Suponiendo una tasa de respuesta del 25% en el grupo placebo y del 65% en el grupo de tratamiento activo, un total de 48 completadores (24 por brazo) produce aproximadamente un 80% de poder con un alfa bilateral de 0.05. Permitiendo una tasa de abandono anticipada de aproximadamente el 10%, el estudio apunta a aleatorizar 54 participantes (27 por brazo). Las participantes que abandonan o son retiradas después de la aleatorización permanecerán en los análisis de intención de tratar cuando sea posible.

El análisis primario se realizará en la población de intención de tratar usando un modelo de medidas repetidas que incorpora grupo de tratamiento, visita, interacción tratamiento-por-visita y sitio del estudio como efectos fijos, con el dolor basal en el tamaño de dilatador de referencia como covariable. Se estimarán las diferencias de medias mínimos cuadrados entre grupos de tratamiento en la Semana 15 con intervalos de confianza del 95% bilaterales. Si no se cumplen los supuestos del modelo, se emplearán enfoques alternativos basados en rangos o bootstrapping como análisis de sensibilidad.

Los resultados secundarios y exploratorios, incluyendo puntajes del VEQ, umbrales de algometría y respuestas de beneficio significativo, se analizarán usando métodos paramétricos o no paramétricos apropiados. Dada la naturaleza exploratoria de este ensayo de Fase 2, no se planea ningún ajuste de multiplicidad formal. Los análisis de seguridad resumirán la incidencia, severidad y relación de EA y EAS entre grupos de tratamiento.

Manejo de Datos y Confidencialidad Los datos del estudio se capturan en una base de datos electrónica segura y protegida por contraseña usando códigos de participante desidentificados. Los documentos fuente se mantienen en los sitios clínicos en áreas bloqueadas o de acceso restringido y pueden ser inspeccionados por autoridades regulatorias u organismos de supervisión de acuerdo con las regulaciones aplicables. La garantía de calidad de datos incluye capacitación del personal, procedimientos estandarizados para evaluaciones clave (prueba de dilatador, algometría, cuestionarios) y revisiones periódicas de datos por integridad y consistencia interna.

Impacto Potencial La vestibulodinia provocada secundaria es una causa prevalente y poco reconocida de dolor vulvar y sexual crónico con opciones de tratamiento basadas en evidencia limitadas. Muchas mujeres afectadas enfrentan años de terapias de prueba y error, angustia sustancial y calidad de vida deteriorada. Al dirigirse a la neuroinflamación mediada por mastocitos y la inervación anormal con un agente no hormonal aplicado localmente que ya tiene un perfil de seguridad establecido en otras indicaciones, este estudio busca proporcionar los primeros datos humanos controlados sobre ketotifeno tópico para VPS.

Si los resultados demuestran mejoras clínicamente significativas en dolor y función con tolerabilidad aceptable, el ensayo sentará las bases para estudios de registro más grandes y definitivos. En última instancia, esta línea de investigación apunta a expandir el conjunto de herramientas terapéuticas para VPS más allá de la cirugía y medicamentos fuera de etiqueta no específicos, avanzando hacia opciones de tratamiento basadas en mecanismos, centradas en la paciente y menos invasivas para el dolor vulvar.