外用0.25%酮替芬治疗继发性前庭痛

这项II期临床试验旨在评估一种新型、基于机制的外用疗法，用于治疗继发性诱发性前庭痛（PVD），这是一种影响外阴前庭的慢性疼痛病症。 患有PVD的女性通常描述在卫生棉条插入、插入式性活动或前庭组织轻触时出现烧灼感、刺痛感或锐痛。 许多患者症状持续多年，该病症可能严重影响性功能、亲密关系和整体生活质量。 目前，尚无FDA批准的药物选择，而最有效的干预措施——前庭切除术（手术切除疼痛的前庭组织）——具有侵入性，且患者通常难以接受。

组织病理学和转化研究已开始阐明可能驱动PVD的生物学机制，特别是症状在复发性外阴阴道念珠菌病或接触局部刺激物后出现的女性。 接受前庭切除术的患者前庭组织样本一致显示黏膜内神经密度增加和激活的肥大细胞聚集。 这些发现支持一种模型，即复发性或持续性炎症导致肥大细胞激活、释放促炎介质（包括组胺和神经生长因子），以及前庭组织的病理性神经增生。 啮齿动物模型的临床前研究进一步证明，反复的外阴阴道真菌感染可诱发慢性外阴疼痛，即使在感染清除后，且肥大细胞衍生的因子是持续超敏反应和异常神经支配的关键因素。

富马酸酮替芬是一种口服和外用抗组胺药，具有双重活性：作为非竞争性H1受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂。 它在过敏性疾病和哮喘预防方面有数十年的临床应用史，长期使用通常耐受性良好。 在模拟PVD的验证大鼠模型中，酮替芬降低了外阴机械性和热超敏反应，减少了肥大细胞激活和积累，降低了神经生长因子水平，并限制了前庭中过度的神经纤维生长。 这些神经炎症通路的调节表明，酮替芬可能减轻驱动继发性PVD疼痛的核心生物学过程。

基于这一机制原理，最近由临床医生、科学家和患者利益相关者组成的国际外阴疼痛峰会审查了未来PVD临床试验的潜在候选药物。 酮替芬成为针对神经增生性、炎症驱动的PVD进入人体研究的最高优先级药物。 然而，迄今为止，尚无随机、安慰剂对照的临床试验测试外用酮替芬用于此适应症。 本试验旨在通过严格评估直接应用于外阴前庭的0.25%富马酸酮替芬乳膏的疗效、安全性和耐受性来填补这一空白。

研究目标

本研究的总体目标是确定与匹配的载体乳膏相比，外用0.25%富马酸酮替芬乳膏是否能改善继发性PVD女性的疼痛和功能。 具体目标如下：

疗效：

确定每日两次外用酮替芬12周是否能减少在标准化、参与者特定扩张器尺寸下阴道扩张器插入时的疼痛，通过11点数字评分量表（NRS）测量。

探索酮替芬是否能改善PVD相关症状和功能的更广泛领域，包括日常疼痛、性功能和生活质量，使用经过验证的外阴疼痛特异性患者报告结局测量。

使用标准化压力测痛法评估客观前庭疼痛阈值的变化。

安全性和耐受性：

表征外用酮替芬与载体在应用部位（如烧灼感、刺痛感、瘙痒、红斑）的局部耐受性。

监测可能与抗组胺或抗胆碱能活性相关的全身性不良事件，尽管局部应用预计全身吸收极少。

可行性：

确定在专注于外阴阴道疾病的多中心环境中招募的可行性、完成安慰剂导入期的可行性、12周内每日两次应用方案的依从性，以及保留至第15周终点的可行性。

评估安慰剂导入期是否通过排除强安慰剂反应者和不耐受载体乳膏的参与者来丰富随机样本。

研究设计与设置 这是一项在美国三个专门的外阴阴道疾病中心（纽约、华盛顿特区和佛罗里达州坦帕）进行的多中心、随机、双盲、载体对照的II期研究。 参与者为临床诊断为继发性诱发性前庭痛的成年女性（≥18岁），该诊断依据ISSVD/ISSWSH/IPPS的共识标准定义，特征为局部前庭压痛伴相关炎症和神经增生特征，且无外阴阴道萎缩。

每位参与者的参与时间约为15周，包括：

筛选期（安慰剂开始前最多1周）：确认资格、审查医疗和外阴疼痛史、体格和妇科检查、阴道培养以排除感染、基线疼痛和功能评估，以及适用时的妊娠测试。

单盲安慰剂导入期（2周）：所有符合条件的参与者每日两次将载体乳膏应用于外阴前庭。 此阶段旨在识别那些单独对载体有显著反应或不能耐受乳膏基质的个体。

随机双盲治疗期（12周）：仍符合条件且未达到导入期排除标准的参与者按1:1随机分配接受外用0.25%富马酸酮替芬乳膏或载体，每日两次应用于受影响的前庭区域。

研究访视安排在筛选期（第0天）、第3周（随机化访视）、第9周（治疗中期评估）和第15周（治疗结束评估）。 计划在最后一次研究治疗后进行30天的安全随访期，期间仍可报告不良事件。

为适应实际日程安排的挑战，访视允许在方案规定的时间窗口内进行。 有限窗口内的轻微偏差将被记录，但不一定排除参与者参与符合方案分析，而更显著的延迟可能被归类为主要方案偏差，并可能根据研究者的判断导致排除在符合方案人群之外。

干预措施 参与者将在导入期后连续12周每日两次（间隔约8-12小时）将薄层研究乳膏（0.25%富马酸酮替芬或载体）应用于外阴前庭。 应用旨在直接覆盖基线时识别的疼痛前庭部位，并指导参与者不要在性活动前立即应用乳膏。

研究药物以预称重管提供。 在每次治疗访视时，分发和收集管子以通过管子重量变化评估依从性，辅以参与者自我报告关于漏用或使用偏差的情况。 药物责任程序确保只有入组的参与者接受研究治疗，并根据产品规格监测温度和储存条件。

参与者和所有中心人员（研究者、工作人员和结局评估者）对治疗分配保持盲态。 随机化由研究工作人员使用安全的随机化工具集中进行。 仅在认为了解治疗分配对参与者安全至关重要时才允许紧急揭盲。

伴随用药从首次应用研究乳膏前30天至最后一次应用后30天记录。 允许慢性疾病的稳定方案，前提是预计不会与酮替芬的机制或研究结局相互作用。 试验期间不允许开始或更改常用于治疗慢性外阴疼痛的药物（如加巴喷丁类药物、三环类抗抑郁药、SSRIs/SNRIs、某些肌肉松弛剂）、开始盆底物理治疗或引入新的外用外阴疗法，以避免混淆疗效评估。

结局测量与评估 本试验侧重于对插入性疼痛和功能性插入能力进行临床意义评估，辅以患者报告结局测量和定量感觉测试。

主要结局 主要终点是从基线到第15周在参与者基线扩张器最大测试尺寸（DMTS）下扩张器诱发疼痛强度的变化，使用11点数字评分量表测量（0=无痛，10=可想象的最严重疼痛）。

在基线和每次随访访视时，参与者接受使用分级扩张器组的标准化阴道扩张器评估。 临床医生确定参与者在基线时能耐受而无不可接受疼痛的最大尺寸；此尺寸用作主要疼痛结局的参考。 这种方法使研究能够评估酮替芬是否能减少在功能相关插入水平下的疼痛，而不仅仅是评估逐渐增大扩张器的耐受性。

关键次要和探索性结局

扩张器功能和疼痛轨迹：

记录扩张器相关疼痛的变化，以及在适用情况下各访视间DMTS尺寸的变化，以捕捉症状缓解和功能能力的可能改善。

外阴疼痛体验问卷（VEQ）：

在基线、第3周、第9周和第15周进行外阴疼痛特异性、经过验证的患者报告结局测量。 VEQ评估与PVD相关的多个领域，包括疼痛强度、性活动和非性活动期间的疼痛、情感影响和生活质量。

前庭疼痛阈值（Wagner测痛仪）：

使用手持测痛仪在六个标准化前庭部位测量压力疼痛阈值，该仪器以固定速率施加力直至预定最大值。 记录参与者首次报告疼痛时每个部位的力，提供机械敏感性的客观测量。

参与者感知的有意义获益：

在治疗结束访视（第15周），参与者完成一份简短问卷，说明他们是否从研究治疗中体验到有意义获益。 这个以患者为中心的终点有助于解释定量测量变化的临床相关性。

安全性和耐受性

安全性评估包括：

在预定访视时进行病史和体格检查，特别关注外阴前庭及周围组织。

每次现场访视时的生命体征。 对育龄参与者在基线和随访访视时进行尿妊娠测试。

从同意时起至最后一次研究药物应用后30天，持续监测和记录不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）。

特别询问和记录局部应用部位事件（如烧灼感、刺痛感、瘙痒、红斑）。 研究者根据CTCAE v5.0分级严重性，并评估与研究药物的因果关系。 在无法耐受的局部反应或其他关注AE的情况下，允许暂时中断治疗；如果症状改善且研究者认为安全，可恢复治疗。 某些预定义情景需要永久停药，包括持续或严重不耐受，或治疗窗口期间反复外阴阴道感染。

研究人群

目标人群是具有明确特征、临床确诊的继发性诱发性前庭痛的成年女性。 关键要素包括：

年龄≥18岁。 能够阅读和理解英语并提供书面知情同意。 至少连续6个月有插入性性交困难、卫生棉条插入疼痛或前庭轻触痛史。

体格检查显示中度至重度压痛局限于外阴前庭，符合继发性PVD，且不可归因于外阴阴道萎缩或其他外阴皮肤病。

随机化时无活动性外阴阴道感染（筛选时发现的感染可治疗，一旦治愈可重新评估参与者）。

排除前庭有重大手术、活动性皮肤病或与PVD无关的并发疼痛性外阴疾病的参与者，以减少异质性和避免混淆。 试验窗口期间也限制可能显著改变前庭疼痛或与酮替芬作用相互作用的药物和疗法。 排除怀孕、哺乳或在基线评估期间无法完成最小尺寸扩张器评估的女性。

方案不基于种族或民族排除参与，招募旨在覆盖参与专科诊所中具有临床多样性的女性群体。

风险缓解与伴侣安全

尽管应用于外阴前庭的外用酮替芬预计全身吸收较低，但方案中内置了多项预防措施：

在整个研究期间，建议参与者在阴道性交时使用屏障保护（如男用避孕套），以尽量减少伴侣接触研究产品的可能性。

指导参与者避免接受口交，以避免伴侣直接摄入乳膏。

不鼓励使用新的外用剂或非处方外阴乳膏，除非经研究者批准，以尽量减少刺激或过敏反应，并避免混淆安全性评估。

密切监测参与者局部刺激迹象以及可能归因于抗组胺或抗胆碱能活性的全身效应（如镇静、头晕或口干），尽管这些在使用的外用途径和浓度下被认为不太可能。

统计考虑 样本量确定为确保有足够效力检测酮替芬与载体在主要疼痛结局上的临床意义差异。 假设安慰剂组反应率为25%，活性治疗组为65%，总共48名完成者（每组24名）在双侧α为0.05时提供约80%的效力。 考虑到约10%的预期脱落率，研究旨在随机化54名参与者（每组27名）。 随机化后脱落或退出的参与者将在可能时保留在意向治疗分析中。

主要分析将在意向治疗人群中进行，使用重复测量模型，该模型纳入治疗组、访视、治疗与访视交互作用和研究中心作为固定效应，以参考扩张器尺寸的基线疼痛作为协变量。 将估计第15周时治疗组间的最小二乘均值差异及其双侧95%置信区间。 如果模型假设不满足，将采用基于秩或自助法的替代方法作为敏感性分析。

次要和探索性结局，包括VEQ评分、测痛仪阈值和有意义获益反应，将使用适当的参数或非参数方法分析。 鉴于这项II期试验的探索性质，未计划正式的多重性调整。 安全性分析将总结各治疗组中AEs和SAEs的发生率、严重性和相关性。

数据处理与保密 研究数据使用去标识化的参与者代码捕获在安全、密码保护的电子数据库中。 源文件保存在临床中心的锁定或访问受限区域，并可根据适用法规接受监管机构或监督机构检查。 数据质量保证包括工作人员培训、关键评估（扩张器测试、测痛法、问卷）的标准化程序，以及定期的数据审查以确保完整性和内部一致性。

潜在影响 继发性诱发性前庭痛是一种普遍但未被充分认识的慢性外阴和性疼痛原因，其循证治疗选择有限。 许多受影响女性面临多年的试错疗法、严重困扰和生活质量受损。 通过使用一种已在其他适应症中确立安全性、局部应用的非激素药物，靶向肥大细胞介导的神经炎症和异常神经支配，本研究旨在为外用酮替芬治疗PVD提供首个受控人体数据。

如果结果显示疼痛和功能有临床意义的改善且耐受性可接受，该试验将为更大规模的确定性注册研究奠定基础。 最终，这一系列研究旨在扩展PVD的治疗工具，超越手术和非特异性超说明书用药，朝着基于机制、以患者为中心、侵入性更小的外阴疼痛治疗方案迈进。