Topisches Ketotifen 0,25 % bei sekundärer Vestibulodynie

Diese Phase-2-Studie ist darauf ausgelegt, eine neuartige, mechanismusbasierte topische Behandlung für sekundäre provozierte Vestibulodynie (PVD) zu evaluieren, eine chronische Schmerzerkrankung, die das Vulvavestibulum betrifft. Frauen mit PVD beschreiben häufig brennende, stechende oder scharfe Schmerzen beim Einführen von Tampons, bei penetrativer sexueller Aktivität oder bei leichtem Berühren des Vestibulargewebes. Viele leben seit Jahren mit den Symptomen, und die Erkrankung kann die sexuelle Funktion, intime Beziehungen und die allgemeine Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Derzeit gibt es keine von der FDA zugelassenen pharmakologischen Optionen, und die wirksamste Intervention, die Vestibulektomie (chirurgische Exzision des schmerzhaften Vestibulargewebes), ist invasiv und für Patienten oft nicht akzeptabel.

Histopathologische und translationale Forschung hat begonnen, biologische Mechanismen zu klären, die PVD antreiben könnten, insbesondere bei Frauen, deren Symptome nach wiederkehrender Vulvovaginalkandidose oder Exposition gegenüber topischen Reizstoffen auftreten. Vestibulargewebeproben von Patientinnen, die sich einer Vestibulektomie unterziehen, zeigen durchweg eine erhöhte Nervendichte und Ansammlungen aktivierter Mastzellen innerhalb der Mukosa. Diese Befunde unterstützen ein Modell, bei dem wiederkehrende oder anhaltende Entzündungen zur Mastzellaktivierung, Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren (einschließlich Histamin und Nervenwachstumsfaktor) und pathologischer Neuroproliferation im Vestibulargewebe führen. Präklinische Arbeiten in Nagetiermodellen haben weiter gezeigt, dass wiederholte vulvovaginale Pilzinfektionen chronische Vulvaschmerzen induzieren können, selbst nach Beseitigung der Infektion, und dass Mastzell-abgeleitete Faktoren Schlüsselfaktoren für anhaltende Hypersensitivität und abnormale Innervation sind.

Ketotifenfumarat ist ein orales und topisches Antihistaminikum mit dualer Aktivität als nicht-kompetitiver H1-Rezeptorantagonist und Mastzellstabilisator. Es wird seit Jahrzehnten klinisch bei allergischen Erkrankungen und Asthmaprophylaxe eingesetzt und ist bei chronischer Anwendung im Allgemeinen gut verträglich. In einem validierten Rattenmodell, das PVD nachahmt, reduzierte Ketotifen die vulvare mechanische und thermische Hypersensitivität, verringerte die Mastzellaktivierung und -akkumulation, senkte die Spiegel des Nervenwachstumsfaktors und begrenzte das übermäßige Nervenfaserwachstum im Vestibulum. Die Modulation dieser neuroinflammatorischen Signalwege legt nahe, dass Ketotifen die zentralen biologischen Prozesse, die Schmerzen bei sekundärer PVD antreiben, abschwächen könnte.

Aufgrund dieser mechanistischen Grundlage überprüfte kürzlich ein internationaler Vulvodynie-Gipfel von Klinikern, Wissenschaftlern und Patientenstakeholdern potenzielle Kandidaten für zukünftige klinische Studien zu PVD. Ketotifen erwies sich als das Medikament mit der höchsten Priorität, das in Humanstudien für neuroproliferative, entzündungsgetriebene PVD voranschreiten sollte. Bislang hat jedoch keine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie topisches Ketotifen für diese Indikation getestet. Diese Studie soll diese Lücke schließen, indem sie die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer 0,25%igen Ketotifenfumarat-Creme, die direkt auf das Vulvavestibulum aufgetragen wird, rigoros evaluiert.

Studienziele

Das übergeordnete Ziel der Studie ist es, zu bestimmen, ob topisches Ketotifenfumarat 0,25% Creme im Vergleich zu einer passenden Vehikel-Creme Schmerzen und Funktion bei Frauen mit sekundärer PVD verbessert. Spezifische Ziele sind:

Wirksamkeit:

Zu bestimmen, ob 12 Wochen zweimal tägliches topisches Ketotifen Schmerzen beim Einführen eines Vaginaldilatators bei einer standardisierten, teilnehmerspezifischen Dilatatorgröße reduziert, gemessen anhand einer 11-Punkte-numerischen Bewertungsskala (NRS).

Zu untersuchen, ob Ketotifen breitere Bereiche von PVD-bezogenen Symptomen und Funktionen verbessert, einschließlich täglicher Schmerzen, sexueller Funktion und Lebensqualität, unter Verwendung eines validierten, vulvodynie-spezifischen, patientenberichteten Ergebnismaßes.

Änderungen der objektiven vestibulären Schmerzschwellen unter Verwendung standardisierter Druckalgometrie zu bewerten.

Sicherheit und Verträglichkeit:

Die lokale Verträglichkeit an der Applikationsstelle (z. B. Brennen, Stechen, Pruritus, Erythem) mit topischem Ketotifen im Vergleich zum Vehikel zu charakterisieren.

Systemische unerwünschte Ereignisse zu überwachen, die möglicherweise mit antihistaminerger oder anticholinerger Aktivität zusammenhängen, obwohl bei lokaler Anwendung eine minimale systemische Resorption erwartet wird.

Machbarkeit:

Die Machbarkeit der Rekrutierung, des Abschlusses der Placebo-Einlaufphase, der Adhärenz an ein zweimal tägliches Applikationsschema über 12 Wochen und der Retention bis zum Endpunkt in Woche 15 in einem multizentrischen Umfeld, das auf Vulvovaginalerkrankungen spezialisiert ist, zu bestimmen.

Zu evaluieren, ob eine Placebo-Einlaufphase die randomisierte Stichprobe anreichert, indem starke Placebo-Responder und Teilnehmer, die die Vehikel-Creme nicht vertragen, ausgeschlossen werden.

Studiendesign und -umgebung Dies ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, vehikelkontrollierte Phase-2-Studie, die in drei spezialisierten Zentren für Vulvovaginalerkrankungen in den Vereinigten Staaten (New York, Washington, DC und Tampa, Florida) durchgeführt wird. Teilnehmer sind erwachsene Frauen (≥18 Jahre) mit einer klinischen Diagnose von sekundärer provozierter Vestibulodynie, definiert durch Konsenskriterien von ISSVD/ISSWSH/IPPS und charakterisiert durch lokalisierte vestibuläre Empfindlichkeit mit assoziierten entzündlichen und neuroproliferativen Merkmalen, in Abwesenheit von Vulvovaginalatrophie.

Die Teilnahme jeder Teilnehmerin erstreckt sich über etwa 15 Wochen, einschließlich:

Screening-Periode (bis zu 1 Woche vor Placebo-Start): Bestätigung der Eignung, Überprüfung der medizinischen und vulvaren Schmerzanamnese, körperliche und gynäkologische Untersuchung, Vaginalkulturen zum Ausschluss von Infektionen, Baseline-Schmerz- und Funktionsbewertungen und Schwangerschaftstests, falls zutreffend.

Einfachblinde Placebo-Einlaufphase (2 Wochen): Alle geeigneten Teilnehmer tragen zweimal täglich Vehikel-Creme auf das Vulvavestibulum auf. Diese Phase soll Personen identifizieren, die entweder allein auf das Vehikel substanziell ansprechen oder die Cremebasis nicht vertragen.

Randomisierte doppelblinde Behandlung (12 Wochen): Teilnehmer, die weiterhin geeignet sind und die Ausschlusskriterien der Einlaufphase nicht erfüllen, werden 1:1 randomisiert, um topische Ketotifenfumarat 0,25% Creme oder Vehikel zu erhalten, zweimal täglich auf die betroffenen vestibulären Bereiche aufgetragen.

Studienbesuche sind geplant beim Screening (Tag 0), Woche 3 (Randomisierungsbesuch), Woche 9 (Zwischenbewertung) und Woche 15 (Endbehandlungsbewertung). Eine Sicherheitsnachbeobachtungsperiode von 30 Tagen nach der letzten Anwendung der Studienbehandlung ist geplant, während der unerwünschte Ereignisse noch gemeldet werden können.

Um realen Terminierungsherausforderungen gerecht zu werden, sind Besuche innerhalb protokoll-spezifizierter Zeitfenster erlaubt. Geringfügige Abweichungen innerhalb eines begrenzten Fensters werden aufgezeichnet, schließen Teilnehmer jedoch nicht notwendigerweise von der Per-Protokoll-Analyse aus, während erhebliche Verzögerungen als größere Protokollabweichungen klassifiziert werden können und nach Ermessen der Prüfer zum Ausschluss aus der Per-Protokoll-Population führen können.

Interventionen Teilnehmer werden nach der Einlaufphase 12 aufeinanderfolgende Wochen lang zweimal täglich, etwa 8-12 Stunden auseinander, eine dünne Schicht Studiencreme (Ketotifenfumarat 0,25% oder Vehikel) auf das Vulvavestibulum auftragen. Die Applikation soll direkt über den schmerzhaften vestibulären Stellen erfolgen, die bei der Baseline identifiziert wurden, und Teilnehmer werden angewiesen, die Creme nicht unmittelbar vor sexueller Aktivität aufzutragen.

Das Studienmedikament wird in vorab gewogenen Tuben geliefert. Bei jedem Behandlungsbesuch werden Tuben ausgegeben und gesammelt, um die Adhärenz über Gewichtsänderung der Tube zu bewerten, ergänzt durch Selbstberichte der Teilnehmer bezüglich versäumter Dosen oder Abweichungen in der Anwendung. Medikamentenverantwortungsverfahren stellen sicher, dass nur eingeschriebene Teilnehmer die Prüfbehandlung erhalten und dass Temperatur- und Lagerbedingungen gemäß Produktspezifikationen überwacht werden.

Teilnehmer und alle Standortmitarbeiter (Prüfer, Personal und Ergebnisbewerter) bleiben bezüglich der Behandlungszuweisung verblindet. Die Randomisierung wird zentral vom Studienpersonal unter Verwendung eines sicheren Randomisierungstools durchgeführt. Notfall-Entblindung ist nur erlaubt, wenn die Kenntnis der Behandlungszuweisung für die Sicherheit der Teilnehmer als wesentlich erachtet wird.

Begleitmedikation wird von 30 Tagen vor der ersten Anwendung der Studiencreme bis 30 Tage nach der letzten Anwendung aufgezeichnet. Stabile Regime für chronische Erkrankungen sind erlaubt, wenn keine Interaktion mit Ketotifens Mechanismus oder Studienergebnissen erwartet wird. Beginn oder Regimeänderungen von Medikamenten, die häufig zur Behandlung chronischer Vulvaschmerzen eingesetzt werden (z. B. Gabapentinoide, trizyklische Antidepressiva, SSRIs/SNRIs, bestimmte Muskelrelaxanzien), Beginn von Beckenbodenphysiotherapie oder Einführung neuer topischer Vulvatherapien sind während der Studie nicht erlaubt, um Verzerrungen der Wirksamkeitsbewertungen zu vermeiden.

Ergebnismaße und Bewertungen Die Studie konzentriert sich auf eine klinisch bedeutsame Bewertung von Insertionsschmerzen und funktioneller Penetrationsfähigkeit, unterstützt durch patientenberichtete Ergebnismaße und quantitative sensorische Tests.

Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt ist die Änderung von der Baseline bis Woche 15 in der dilatoreninduzierten Schmerzintensität bei der Baseline-Dilatator-Maximalgröße der Teilnehmerin (DMTS), gemessen mit einer 11-Punkte-numerischen Bewertungsskala (0 = kein Schmerz, 10 = vorstellbar schlimmster Schmerz).

Bei Baseline und jedem Nachfolgebesuch durchlaufen Teilnehmer eine standardisierte Vaginaldilatorbewertung mit einer abgestuften Dilatorenreihe. Der Kliniker bestimmt die größte Größe, die die Teilnehmerin bei Baseline ohne unakzeptable Schmerzen tolerieren kann; diese Größe wird als Referenz für das primäre Schmerzergebnis verwendet. Dieser Ansatz ermöglicht es der Studie zu evaluieren, ob Ketotifen Schmerzen bei einem funktionell relevanten Penetrationsniveau reduzieren kann, anstatt nur die Toleranz von progressiv größeren Dilatoren zu bewerten.

Wichtige sekundäre und explorative Endpunkte

Dilatorenfunktion und Schmerzverlauf:

Änderungen in dilatorenbezogenen Schmerzen und, falls zutreffend, Änderungen in der DMTS-Größe über Besuche hinweg werden aufgezeichnet, um sowohl symptomatische Linderung als auch mögliche Verbesserungen der Funktionsfähigkeit zu erfassen.

Vulvodynie-Erfahrungsfragebogen (VEQ):

Ein vulvodynie-spezifisches, validiertes, patientenberichtetes Ergebnismaß wird bei Baseline, Woche 3, Woche 9 und Woche 15 durchgeführt. Der VEQ bewertet mehrere für PVD relevante Bereiche, einschließlich Schmerzintensität, Schmerzen während sexueller und nicht-sexueller Aktivitäten, emotionale Auswirkungen und Lebensqualität.

Vestibuläre Schmerzschwellen (Wagner-Algometer):

Druckschmerzschwellen werden an sechs standardisierten vestibulären Stellen unter Verwendung eines Handalgometers gemessen, das Kraft mit einer festen Rate bis zu einem vordefinierten Maximum ausübt. Die Kraft, bei der die Teilnehmerin erstmals Schmerz meldet, wird an jeder Stelle aufgezeichnet, was ein objektives Maß für mechanische Sensitivität liefert.

Von Teilnehmern wahrgenommener bedeutsamer Nutzen:

Beim Endbehandlungsbesuch (Woche 15) füllen Teilnehmer einen kurzen Fragebogen aus, der angibt, ob sie einen bedeutsamen Nutzen von der Studienbehandlung erfahren haben. Dieser patientenzentrierte Endpunkt hilft, die klinische Relevanz von Änderungen in quantitativen Maßen zu interpretieren.

Sicherheit und Verträglichkeit

Sicherheitsbewertungen umfassen:

Medizinische Anamnese und körperliche Untersuchungen zu vorgegebenen Besuchen, mit besonderer Aufmerksamkeit auf das Vulvavestibulum und umgebendes Gewebe.

Vitalzeichen bei jedem persönlichen Besuch. Urinschwangerschaftstests für Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial bei Baseline und Nachfolgebesuchen.

Kontinuierliche Überwachung und Dokumentation von unerwünschten Ereignissen (UE) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) von der Zeit der Einwilligung bis 30 Tage nach der letzten Studienmedikamentanwendung.

Lokale Applikationsstellenereignisse (z. B. Brennen, Stechen, Pruritus, Erythem) werden spezifisch erfragt und aufgezeichnet. Prüfer bewerten den Schweregrad gemäß CTCAE v5.0 und beurteilen die Kausalität in Bezug auf das Studienmedikament. Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung ist im Falle unerträglicher lokaler Reaktionen oder anderer bedenklicher UE erlaubt; Wiederaufnahme kann erfolgen, wenn sich Symptome verbessern und der Prüfer es für sicher hält. Permanenter Abbruch ist für bestimmte vordefinierte Szenarien erforderlich, einschließlich anhaltender oder schwerer Unverträglichkeit oder wiederholter vulvovaginaler Infektionen während des Behandlungsfensters.

Studienpopulation

Die Zielpopulation sind erwachsene Frauen mit einer gut charakterisierten, klinisch bestätigten Diagnose von sekundärer provozierter Vestibulodynie. Schlüsselelemente umfassen:

Alter ≥18 Jahre. Fähigkeit, Englisch zu lesen und zu verstehen und schriftliche Einwilligung zu geben. Eine Anamnese von mindestens 6 kontinuierlichen Monaten mit Insertionsdyspareunie, Schmerzen beim Tamponeinführen oder vestibulären Schmerzen bei leichtem Berühren.

Bei körperlicher Untersuchung, mäßige bis schwere Empfindlichkeit, lokalisiert auf das Vulvavestibulum, konsistent mit sekundärer PVD und nicht zuschreibbar auf Vulvovaginalatrophie oder andere Vulvardermatosen.

Abwesenheit von aktiven vulvovaginalen Infektionen zum Zeitpunkt der Randomisierung (bei Screening entdeckte Infektionen können behandelt und Teilnehmer nach Heilung erneut evaluiert werden).

Teilnehmer mit signifikanter Chirurgie am Vestibulum, aktiven Dermatosen oder gleichzeitigen schmerzhaften Vulvaerkrankungen, die nicht mit PVD zusammenhängen, werden ausgeschlossen, um Heterogenität zu reduzieren und Verzerrungen zu vermeiden. Medikamente und Therapien, die vestibuläre Schmerzen signifikant verändern oder mit Ketotifens Wirkung interagieren könnten, sind ebenfalls während des Studienfensters eingeschränkt. Frauen, die schwanger sind, stillen oder die Dilatatorbewertung bei der kleinsten Größe während der Baseline-Evaluation nicht abschließen können, werden ausgeschlossen.

Das Protokoll schließt Teilnahme nicht basierend auf Rasse oder Ethnizität aus, und die Rekrutierung zielt darauf ab, eine klinisch diverse Gruppe von Frauen zu erreichen, die in den teilnehmenden Fachkliniken gesehen werden.

Risikominderung und Partnersicherheit

Obwohl eine systemische Resorption von topischem Ketotifen, das auf das Vulvavestibulum aufgetragen wird, als gering erwartet wird, sind mehrere Vorsichtsmaßnahmen in das Protokoll integriert:

Teilnehmer werden beraten, während vaginalen Geschlechtsverkehrs während der gesamten Studie Barrierschutz (z. B. Kondome) zu verwenden, um die Möglichkeit der Partnerexposition gegenüber dem Prüfprodukt zu minimieren.

Teilnehmer werden angewiesen, auf Oralverkehr zu verzichten, um direkte Einnahme von Creme durch Partner zu vermeiden.

Neue topische Mittel oder rezeptfreie Vulvacremes werden abgeraten, es sei denn, sie werden vom Prüfer genehmigt, um Reiz- oder allergische Reaktionen zu minimieren und Verzerrungen der Sicherheitsbewertungen zu vermeiden.

Teilnehmer werden eng auf Anzeichen lokaler Reizung und auf systemische Effekte überwacht, die möglicherweise auf antihistaminerge oder anticholinerge Aktivität zurückzuführen sind (wie Sedierung, Schwindel oder Mundtrockenheit), obwohl diese bei der verwendeten topischen Route und Konzentration als unwahrscheinlich gelten.

Statistische Überlegungen Die Stichprobengröße wurde bestimmt, um ausreichende Power zu bieten, um einen klinisch bedeutsamen Unterschied im primären Schmerzergebnis zwischen Ketotifen und Vehikel zu detektieren. Unter Annahme einer Ansprechrate von 25% in der Placebogruppe und 65% in der aktiven Behandlungsgruppe liefert eine Gesamtzahl von 48 Absolventen (24 pro Arm) etwa 80% Power bei einem zweiseitigen Alpha von 0,05. Unter Berücksichtigung einer erwarteten Abbruchrate von etwa 10% zielt die Studie darauf ab, 54 Teilnehmer (27 pro Arm) zu randomisieren. Teilnehmer, die nach Randomisierung abbrechen oder zurückgezogen werden, bleiben, wenn möglich, in den Intention-to-Treat-Analysen.

Die primäre Analyse wird in der Intention-to-Treat-Population unter Verwendung eines Wiederholungsmessungsmodells durchgeführt, das Behandlungsgruppe, Besuch, Behandlung-durch-Besuch-Interaktion und Studienstandort als feste Effekte einbezieht, mit Baseline-Schmerz bei der Referenzdilatatorgröße als Kovariate. Kleinste-Quadrate-Mittelwertdifferenzen zwischen Behandlungsgruppen bei Woche 15 werden mit zweiseitigen 95%-Konfidenzintervallen geschätzt. Wenn Modellannahmen nicht erfüllt sind, werden alternative rangbasierte oder bootstrapped Ansätze als Sensitivitätsanalysen eingesetzt.

Sekundäre und explorative Endpunkte, einschließlich VEQ-Scores, Algometrieschwellen und bedeutsamer Nutzenantworten, werden unter Verwendung geeigneter parametrischer oder nicht-parametrischer Methoden analysiert. Angesichts des explorativen Charakters dieser Phase-2-Studie ist keine formale Multiplizitätsanpassung geplant. Sicherheitsanalysen werden die Inzidenz, den Schweregrad und die Beziehung von UE und SUE über Behandlungsgruppen hinweg zusammenfassen.

Datenverarbeitung und Vertraulichkeit Studiendaten werden in einer sicheren, passwortgeschützten elektronischen Datenbank unter Verwendung von de-identifizierten Teilnehmercodes erfasst. Quelldokumente werden an den klinischen Standorten in verschlossenen oder zugriffsbeschränkten Bereichen aufbewahrt und können von Aufsichtsbehörden oder Überwachungsgremien gemäß anwendbarer Vorschriften inspiziert werden. Datenqualitätssicherung umfasst Mitarbeiterschulung, standardisierte Verfahren für Schlüsselbewertungen (Dilatortestung, Algometrie, Fragebögen) und periodische Datenüberprüfungen auf Vollständigkeit und interne Konsistenz.

Potenzielle Auswirkung Sekundäre provozierte Vestibulodynie ist eine häufige, untererkannte Ursache chronischer Vulva- und sexueller Schmerzen mit begrenzten evidenzbasierten Behandlungsoptionen. Viele betroffene Frauen stehen vor Jahren von Versuch-und-Irrtum-Therapien, erheblicher Belastung und beeinträchtigter Lebensqualität. Durch das Zielen auf Mastzell-vermittelte Neuroinflammation und abnormale Innervation mit einem lokal angewendeten, nicht-hormonellen Wirkstoff, der bereits ein etabliertes Sicherheitsprofil in anderen Indikationen hat, strebt diese Studie an, die ersten kontrollierten Human-Daten zu topischem Ketotifen für PVD zu liefern.

Wenn die Ergebnisse klinisch bedeutsame Verbesserungen in Schmerz und Funktion mit akzeptabler Verträglichkeit demonstrieren, wird die Studie die Grundlage für größere, definitive Registrierungsstudien legen. Letztendlich zielt diese Forschungslinie darauf ab, das therapeutische Werkzeug für PVD über Chirurgie und unspezifische Off-Label-Medikamente hinaus zu erweitern, hin zu mechanismusbasierten, patientenzentrierten und weniger invasiven Behandlungsoptionen für Vulvaschmerzen.