Topikalt Ketotifen 0,25% för sekundär vestibulodyni

Denna fas 2-kliniska prövning är utformad för att utvärdera en ny, mekanismbaserad lokalbehandling för sekundär provoicerad vestibulodyni (PVD), ett kroniskt smärtillstånd som påverkar vulvära vestibeln. Kvinnor med PVD beskriver vanligtvis brännande, stickande eller skarp smärta vid tamponginsättning, penetrativ sexuell aktivitet eller lätt beröring av vestibulär vävnad. Många har levt med symtom i åratal, och tillståndet kan allvarligt försämra sexuell funktion, intima relationer och den övergripande livskvaliteten. För närvarande finns inga FDA-godkända farmakologiska alternativ, och den mest effektiva interventionen, vestibulektomi (kirurgisk borttagning av smärtande vestibulär vävnad), är invasiv och ofta oacceptabel för patienter.

Histopatologisk och translationell forskning har börjat klargöra biologiska mekanismer som kan driva PVD, särskilt hos kvinnor vars symtom uppstår efter återkommande vulvovaginal candidiasis eller exponering för lokala irriterande ämnen. Vävnadsprover från vestibeln hos patienter som genomgår vestibulektomi visar konsekvent ökad nervtäthet och kluster av aktiverade mastceller i mukosan. Dessa fynd stöder en modell där återkommande eller ihållande inflammation leder till mastcellsaktivering, frisättning av proinflammatoriska mediatorer (inklusive histamin och nervtillväxtfaktor) och patologisk nervproliferation i vestibulär vävnad. Prekliniskt arbete i gnagarmodeller har vidare visat att upprepade vulvovaginala svampinfektioner kan inducera kronisk vulvär smärta, även efter utrensning av infektionen, och att mastcellsderiverade faktorer är nyckeldrivare för ihållande överkänslighet och onormal innervering.

Ketotifenfumarat är ett oralt och lokalt antihistamin med dubbla aktiviteter som en icke-kompetitiv H1-receptorantagonist och mastcellstabilisator. Det har decennier av klinisk användning inom allergiska sjukdomar och astmaprofylax och är generellt väl tolererat vid kronisk användning. I en validerad råttmodell som efterliknar PVD minskade ketotifen vulvär mekanisk och termisk överkänslighet, minskade mastcellsaktivering och ackumulering, sänkte nivåer av nervtillväxtfaktor och begränsade överdriven nervfibertillväxt i vestibeln. Modulering av dessa neuroinflammatoriska vägar tyder på att ketotifen kan dämpa de centrala biologiska processerna som driver smärta vid sekundär PVD.

På grundval av denna mekanistiska motivering granskade nyligen en internationell vulvodynisummit med kliniker, forskare och patientintressenter potentiella kandidater för framtida kliniska prövningar inom PVD. Ketotifen framträdde som den högsta prioriterade läkemedelskandidaten att gå vidare med till humanstudier för nervproliferativ, inflammation-driven PVD. Men hittills har ingen randomiserad, placebokontrollerad klinisk prövning testat lokalt ketotifen för denna indikation. Denna prövning är utformad för att fylla detta gap genom att rigoröst utvärdera effekt, säkerhet och tolerabilitet av en 0,25% ketotifenfumaratkräm applicerad direkt på vulvära vestibeln.

Studieobjektiv

Det övergripande målet med studien är att avgöra om lokal ketotifenfumarat 0,25% kräm förbättrar smärta och funktion hos kvinnor med sekundär PVD, jämfört med en matchande fordonkräm. Specifika mål är:

Effekt:

Att avgöra om 12 veckor av två gånger daglig lokal ketotifen minskar smärta vid vaginal dilatorinsättning vid en standardiserad, deltagarspecifik dilatorstorlek, mätt med en 11-punkts numerisk skala (NRS).

Att utforska om ketotifen förbättrar bredare domäner av PVD-relaterade symtom och funktion, inklusive daglig smärta, sexuell funktion och livskvalitet, med ett validerat vulvodynispecifikt patientrapporterat utfallsmått.

Att bedöma förändringar i objektiva vestibulära smärttrösklar med standardiserad tryckalgometri.

Säkerhet och tolerabilitet:

Att karakterisera lokal tolerabilitet på appliceringsstället (t.ex. brännande, stickande, klåda, erytem) med lokal ketotifen jämfört med fordon.

Att övervaka systemiska biverkningar potentiellt relaterade till antihistamin eller antikolinerg aktivitet, även om systemisk absorption förväntas vara minimal med lokal applicering.

Genomförbarhet:

Att avgöra genomförbarhet av rekrytering, genomförande av placeborun-in, följsamhet till ett två gånger dagligt appliceringsregim över 12 veckor och kvarhållande genom vecka 15 slutpunkten i en multicentermiljö dedikerad till vulvovaginala störningar.

Att utvärdera om en placeborun-in berikar det randomiserade urvalet genom att exkludera starka placeborespondenter och deltagare intoleranta mot fordonkrämen.

Studiedesign och miljö Detta är en multicenter, randomiserad, dubbelblind, fordonkontrollerad fas 2-studie genomförd på tre specialiserade vulvovaginala störningscenter i USA (New York, Washington, DC, och Tampa, Florida). Deltagare är vuxna kvinnor (≥18 år) med en klinisk diagnos av sekundär provoicerad vestibulodyni, definierad av konsensuskriterier från ISSVD/ISSWSH/IPPS och karakteriserad av lokaliserad vestibulär ömhet med associerade inflammatoriska och nervproliferativa drag, i frånvaro av vulvovaginal atrofi.

Varje deltagares deltagande sträcker sig över cirka 15 veckor, inklusive:

Urvalsperiod (upp till 1 vecka före placeboinitiering): bekräftelse av behörighet, granskning av medicinsk och vulvär smärthistorik, fysisk och gynekologisk undersökning, vaginala odlingar för att utesluta infektion, baslinjesmärta och funktionella bedömningar, och graviditetstest där tillämpligt.

Enkelblind placeborun-in (2 veckor): alla behöriga deltagare applicerar fordonkräm två gånger dagligt på vulvära vestibeln. Denna fas är utformad för att identifiera individer som antingen svarar avsevärt på fordon ensamt eller inte kan tolerera krämbasen.

Randomiserad dubbelblind behandling (12 veckor): deltagare som fortfarande är behöriga och inte uppfyller run-in exklusionskriterier randomiseras 1:1 för att få lokal ketotifenfumarat 0,25% kräm eller fordon, applicerad två gånger dagligt på de drabbade vestibulära områdena.

Studiebesök är schemalagda vid Urval (Dag 0), Vecka 3 (randomiseringsbesök), Vecka 9 (mitt-i-behandlingsbedömning) och Vecka 15 (slut-på-behandlingsbedömning). En säkerhetsuppföljningsperiod på 30 dagar efter sista appliceringen av studiebehandling är planerad, under vilken biverkningar fortfarande kan rapporteras.

För att hantera verklighetsschemaläggningsutmaningar tillåts besök inom protokoll-specifierade tidsfönster. Mindre avvikelser inom ett begränsat fönster kommer att registreras men utesluter inte nödvändigtvis deltagare från per-protokoll-analysen, medan mer betydande förseningar kan klassificeras som större protokollavvikelser och kan leda till uteslutning från per-protokoll-populationen efter forskarnas bedömning.

Interventioner Deltagare kommer att applicera ett tunt lager av studiekräm (ketotifenfumarat 0,25% eller fordon) på vulvära vestibeln två gånger dagligt, cirka 8-12 timmar isär, i 12 på varandra följande veckor efter run-in. Applicering är avsedd att vara direkt över de smärtande vestibulära ställena identifierade vid baslinjen, och deltagare instrueras att inte applicera krämen omedelbart före sexuell aktivitet.

Studieläkemedel levereras i förväg vägda tuber. Vid varje behandlingsbesök delas tuber ut och samlas in för att bedöma följsamhet via förändring i tubvikt, kompletterad med deltagares självrapportering om missade doser eller avvikelser i användning. Läkemedelsansvarsprocedurer säkerställer att endast registrerade deltagare får den undersökta behandlingen och att temperatur och lagringsvillkor övervakas i enlighet med produktspecifikationer.

Deltagare och all personal på plats (forskare, personal och utfallsskattare) förblir blindade för behandlingstilldelning. Randomisering utförs centralt av studiestab med ett säkert randomiseringsverktyg. Nödöppning av blinderingen är tillåten endast om kunskap om behandlingstilldelning bedöms vara avgörande för deltagarsäkerhet.

Samtidiga läkemedel registreras från 30 dagar före första appliceringen av studiekräm genom 30 dagar efter sista appliceringen. Stabila regimer för kroniska medicinska tillstånd tillåts om de inte förväntas interagera med ketotifens mekanism eller studieutfall. Initiering eller regimenförändringar i läkemedel vanligtvis använda för att behandla kronisk vulvär smärta (t.ex. gabapentinoida, tricykliska antidepressiva, SSRI/SNRI, vissa muskelavslappnande medel), initiering av bäckenbottenfysioterapi, eller introduktion av nya lokala vulvära terapier är inte tillåtna under prövningen, för att undvika att förvirra effektbedömningar.

Utfallsmått och bedömningar Prövningen fokuserar på en kliniskt meningsfull bedömning av insertionssmärta och funktionell penetrationskapacitet, stödd av patientrapporterade utfallsmått och kvantitativ sensorisk testning.

Primärt utfall Den primära slutpunkten är förändringen från baslinje till Vecka 15 i dilatorinducerad smärtintensitet vid deltagarens baslinjedilator maximal testad storlek (DMTS), mätt med en 11-punkts numerisk skala (0 = ingen smärta, 10 = värsta tänkbara smärta).

Vid baslinjen och varje uppföljningsbesök genomgår deltagare en standardiserad vaginal dilatorbedömning med en graderad uppsättning dilatorer. Klinikern bestämmer den största storleken som deltagaren kan tolerera utan oacceptabel smärta vid baslinjen; denna storlek används som referens för det primära smärtutfall. Detta tillvägagångssätt låter studien utvärdera om ketotifen kan minska smärta med en funktionellt relevant nivå av penetration, snarare än att endast bedöma tolerans av progressivt större dilatorer.

Nyckelsekundära och explorativa utfall

Dilatorfunktion och smärtbana:

Förändringar i dilatorrelaterad smärta och, där tillämpligt, förändringar i DMTS-storlek över besök registreras för att fånga både symtomlindring och möjliga förbättringar i funktionskapacitet.

Vulvodyni Experience Questionnaire (VEQ):

Ett vulvodynispecifikt, validerat patientrapporterat utfallsmått administreras vid baslinje, Vecka 3, Vecka 9 och Vecka 15. VEQ bedömer flera domäner relevanta för PVD, inklusive smärtintensitet, smärta under sexuella och icke-sexuella aktiviteter, emotionell påverkan och livskvalitet.

Vestibulära smärttrösklar (Wagner algometer):

Trycksmärttröska mäts vid sex standardiserade vestibulära ställen med en handhållen algometer som applicerar kraft med en fast hastighet upp till ett fördefinierat maximum. Kraften vid vilken deltagaren först rapporterar smärta registreras vid varje ställe, vilket ger ett objektivt mått på mekanisk känslighet.

Deltagarupplevd meningsfull fördel:

Vid slut-på-behandlingsbesöket (Vecka 15) fyller deltagare i ett kort frågeformulär som indikerar om de upplevde en meningsfull fördel av studiebehandlingen. Denna patientcentrerade slutpunkt hjälper till att tolka den kliniska relevansen av förändringar i kvantitativa mått.

Säkerhet och tolerabilitet

Säkerhetsbedömningar inkluderar:

Medicinsk historik och fysiska undersökningar vid förbestämda besök, med särskild uppmärksamhet på vulvära vestibeln och omgivande vävnad.

Vitalparametrar vid varje personbesök. Urinprov för graviditetstest för deltagare i fertil ålder vid baslinje och uppföljningsbesök.

Kontinuerlig övervakning och dokumentation av biverkningar (AEs) och allvarliga biverkningar (SAEs) från tidpunkten för samtycke genom 30 dagar efter sista studieläkemedelsapplicering.

Lokala appliceringsstället händelser (t.ex. brännande, stickande, klåda, erytem) specifikt framkallas och registreras. Forskare graderar svårighetsgrad enligt CTCAE v5.0 och bedömer kausalitet i förhållande till studieläkemedlet. Tillfällig avbrott av behandling är tillåtet i situationer med outhärdliga lokala reaktioner eller andra oroande AEs; återupptagning kan ske om symtom förbättras och forskaren bedömer det säkert. Permanent avbrott krävs för vissa fördefinierade scenarier, inklusive ihållande eller svår intolerans eller upprepade vulvovaginala infektioner under behandlingsfönstret.

Studiepopulation

Målpopulationen är vuxna kvinnor med en väldefinierad, kliniskt bekräftad diagnos av sekundär provoicerad vestibulodyni. Nyckelelement inkluderar:

Ålder ≥18 år. Förmåga att läsa och förstå engelska och att ge skriftligt informerat samtycke. En historik på minst 6 kontinuerliga månader av insertionsdyspareuni, smärta vid tamponginsättning eller vestibulär smärta vid lätt beröring.

Vid fysisk undersökning, måttlig till svår ömhet lokaliserad till vulvära vestibeln, överensstämmande med sekundär PVD och inte tillskrivbar vulvovaginal atrofi eller andra vulvära dermatoser.

Frånvaro av aktiva vulvovaginala infektioner vid tidpunkten för randomisering (infektioner upptäckta vid urval kan behandlas och deltagare omvärderas en botad).

Deltagare med betydande kirurgi på vestibeln, aktiva dermatoser eller samtidiga smärtande vulvära tillstånd orelaterade till PVD exkluderas för att minska heterogenitet och undvika förvirring. Läkemedel och terapier som kan avsevärt förändra vestibulär smärta eller interagera med ketotifens verkan är också begränsade under prövningsfönstret. Kvinnor som är gravida, ammar eller oförmögna att slutföra dilatorbedömningen vid den minsta storleken under baslinjeutvärdering exkluderas.

Protokollet utesluter inte deltagande baserat på ras eller etnicitet, och rekrytering är avsedd att nå en kliniskt mångsidig grupp kvinnor sedda på de deltagande specialklinikerna.

Riskminskning och partnersäkerhet

Även om systemisk absorption av lokalt ketotifen applicerat på vulvära vestibeln förväntas vara låg, är flera försiktighetsåtgärder inbyggda i protokollet:

Deltagare råds att använda barriärskydd (t.ex. mans kondom) under vaginal samlag genom hela studien för att minimera möjligheten till partnerexponering för det undersökta produkten.

Deltagare instrueras att avstå från att få oralsex för att undvika direkt intag av kräm av partners.

Nya lokala agens eller receptfria vulvära krämar avråds om inte godkända av forskaren, för att minimera irriterande eller allergiska reaktioner och undvika att förvirra säkerhetsbedömningar.

Deltagare övervakas noggrant för tecken på lokal irritation och för systemiska effekter potentiellt tillskrivbara antihistamin eller antikolinerg aktivitet (som sedering, yrsel eller torr mun), även om dessa anses osannolika med den lokala vägen och koncentrationen använd.

Statistiska överväganden Urvalsstorleken bestämdes för att ge tillräcklig kraft för att upptäcka en kliniskt meningsfull skillnad i det primära smärtutfall mellan ketotifen och fordon. Antagande en responsfrekvens på 25% i placebogruppen och 65% i aktiv behandlingsgrupp, en total av 48 slutförare (24 per arm) ger ungefär 80% kraft vid en tvåsidig alfa på 0,05. Med en förväntad bortfallsfrekvens på cirka 10%, syftar studien att randomisera 54 deltagare (27 per arm). Deltagare som hoppar av eller dras tillbaka efter randomisering kommer att förbli i intent-to-treat-analyser när möjligt.

Den primära analysen kommer att utföras i intent-to-treat-populationen med en upprepade-mått-modell som inkorporerar behandlingsgrupp, besök, behandling-för-besök interaktion och studieställe som fasta effekter, med baslinjesmärta vid referensdilatorstorlek som en kovariat. Minsta-kvadrater medelvärdeskillnader mellan behandlingsgrupper vid Vecka 15 kommer att uppskattas med tvåsidiga 95% konfidensintervall. Om modellantaganden inte uppfylls kommer alternativa rank-baserade eller bootstrappade tillvägagångssätt att användas som sensitivitetsanalyser.

Sekundära och explorativa utfall, inklusive VEQ-poäng, algometritrösklar och meningsfull fördelsvar, kommer att analyseras med lämpliga parametriska eller icke-parametriska metoder. Givet den explorativa karaktären av denna fas 2-prövning är ingen formell multiplikationsjustering planerad. Säkerhetsanalyser kommer att sammanfatta incidens, svårighetsgrad och relation av AEs och SAEs över behandlingsgrupper.

Datahantering och konfidentialitet Studiedata fångas i en säker, lösenordsskyddad elektronisk databas med deidentifierade deltagarkoder. Källdokument upprätthålls på de kliniska ställena i låsta eller åtkomstbegränsade områden och kan inspekteras av tillsynsmyndigheter eller övervakningsorgan i enlighet med tillämpliga förordningar. Datakvalitetssäkring inkluderar personalutbildning, standardiserade procedurer för nyckelbedömningar (dilatortestning, algometri, frågeformulär) och periodiska datagranskningar för fullständighet och intern konsistens.

Potentiell påverkan Sekundär provoicerad vestibulodyni är en vanlig, underkänd orsak till kronisk vulvär och sexuell smärta med begränsade evidensbaserade behandlingsalternativ. Många drabbade kvinnor möter år av prövning-och-fel terapier, betydande nöd och försämrad livskvalitet. Genom att rikta in sig på mastcell-medierad neuroinflammation och onormal innervering med ett lokalt applicerat, icke-hormonellt agens som redan har en etablerad säkerhetsprofil i andra indikationer, söker denna studie att ge de första kontrollerade humandata på lokalt ketotifen för PVD.

Om resultaten visar kliniskt meningsfulla förbättringar i smärta och funktion med acceptabel tolerabilitet, kommer prövningen att lägga grunden för större, definitiva registreringsstudier. Slutligen syftar denna forskningslinje till att utöka det terapeutiska verktygslådan för PVD bortom kirurgi och ospecifika off-label läkemedel, mot mekanismbaserade, patientcentrerade och mindre invasiva behandlingsalternativ för vulvär smärta.