Топический Кетотифен 0.25% для вторичной вестибулодинии

Данное исследование фазы 2 предназначено для оценки нового, основанного на механизме действия, местного лечения вторичной провоцируемой вестибулодинии (ПВВ) — хронического болевого состояния, поражающего вестибулярную область вульвы. Женщины с ПВВ часто описывают жгучую, колющую или острую боль при введении тампона, проникающей сексуальной активности или легком прикосновении к вестибулярной ткани. Многие живут с симптомами годами, и это состояние может серьезно нарушать сексуальную функцию, интимные отношения и общее качество жизни. В настоящее время нет одобренных FDA фармакологических опций, а наиболее эффективное вмешательство — вестибулэктомия (хирургическое иссечение болезненной вестибулярной ткани) — является инвазивным и часто неприемлемым для пациенток.

Гистопатологические и трансляционные исследования начали прояснять биологические механизмы, которые могут лежать в основе ПВВ, особенно у женщин, у которых симптомы возникают после рецидивирующего вульвовагинального кандидоза или воздействия местных раздражителей. Образцы вестибулярной ткани пациенток, перенесших вестибулэктомию, последовательно демонстрируют повышенную плотность нервов и скопления активированных тучных клеток в слизистой оболочке. Эти данные поддерживают модель, в которой повторяющееся или стойкое воспаление приводит к активации тучных клеток, высвобождению провоспалительных медиаторов (включая гистамин и фактор роста нервов) и патологической нейропролиферации в вестибулярной ткани. Доклинические работы на моделях грызунов дополнительно продемонстрировали, что повторяющиеся вульвовагинальные грибковые инфекции могут вызывать хроническую вульварную боль даже после устранения инфекции, и что факторы, производные тучных клеток, являются ключевыми факторами, способствующими сохранению гипералгезии и аномальной иннервации.

Фумарат кетотифена — это пероральный и местный антигистаминный препарат с двойной активностью: неконкурентный антагонист H1-рецепторов и стабилизатор тучных клеток. Он имеет десятилетия клинического применения при аллергических расстройствах и профилактике астмы и, как правило, хорошо переносится при длительном использовании. В валидированной модели крыс, имитирующей ПВВ, кетотифен снижал механическую и термическую гипералгезию вульвы, уменьшал активацию и накопление тучных клеток, снижал уровни фактора роста нервов и ограничивал чрезмерный рост нервных волокон в вестибулярной области. Модуляция этих нейровоспалительных путей предполагает, что кетотифен может ослаблять ключевые биологические процессы, вызывающие боль при вторичной ПВВ.

На основании этого механистического обоснования, международный саммит по вульводинии, включающий клиницистов, ученых и представителей пациентов, недавно рассмотрел потенциальных кандидатов для будущих клинических исследований ПВВ. Кетотифен был признан лекарством наивысшего приоритета для перехода к исследованиям на людях при нейропролиферативной, воспалительной ПВВ. Однако на сегодняшний день ни одно рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование не тестировало местный кетотифен для этого показания. Данное исследование предназначено для заполнения этого пробела путем строгой оценки эффективности, безопасности и переносимости 0,25% крема фумарата кетотифена, наносимого непосредственно на вестибулярную область вульвы.

Цели исследования

Основная цель исследования — определить, улучшает ли местный 0,25% крем фумарата кетотифена боль и функцию у женщин с вторичной ПВВ по сравнению с соответствующим кремом-носителем. Конкретные задачи:

Эффективность:

Определить, снижает ли 12-недельное двукратное ежедневное применение местного кетотифена боль при введении вагинального дилатора стандартизированного, специфичного для участницы размера, измеряемую по 11-балльной числовой рейтинговой шкале (ЧРШ).

Изучить, улучшает ли кетотифен более широкие области симптомов и функционирования, связанных с ПВВ, включая ежедневную боль, сексуальную функцию и качество жизни, с использованием валидированного показателя исходов, о которых сообщают пациенты, специфичного для вульводинии.

Оценить изменения объективных порогов вестибулярной боли с использованием стандартизированной алгометрии давления.

Безопасность и переносимость:

Охарактеризовать местную переносимость в месте нанесения (например, жжение, покалывание, зуд, эритема) при применении местного кетотифена по сравнению с носителем.

Мониторинг системных нежелательных явлений, потенциально связанных с антигистаминной или антихолинергической активностью, хотя системная абсорбция ожидается минимальной при локальном применении.

Осуществимость:

Определить осуществимость набора участниц, завершения плацебо-подготовительного периода, соблюдения режима двукратного ежедневного нанесения в течение 12 недель и удержания до конечной точки на 15-й неделе в условиях многопрофильных центров, специализирующихся на вульвовагинальных расстройствах.

Оценить, обогащает ли плацебо-подготовительный период рандомизированную выборку, исключая сильных респондентов на плацебо и участниц, не переносящих крем-носитель.

Дизайн и место проведения исследования Это многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, контролируемое носителем исследование фазы 2, проводимое в трех специализированных центрах по вульвовагинальным расстройствам в США (Нью-Йорк, Вашингтон, округ Колумбия, и Тампа, Флорида). Участницы — взрослые женщины (≥18 лет) с клиническим диагнозом вторичной провоцируемой вестибулодинии, определенным по критериям консенсуса ISSVD/ISSWSH/IPPS и характеризующимся локализованной болезненностью вестибулярной области с сопутствующими воспалительными и нейропролиферативными признаками, при отсутствии вульвовагинальной атрофии.

Участие каждой участницы охватывает приблизительно 15 недель, включая:

Период скрининга (до 1 недели до начала плацебо): подтверждение соответствия критериям, изучение медицинского и вульварного болевого анамнеза, физикальный и гинекологический осмотр, вагинальные культуры для исключения инфекции, базовые оценки боли и функции, и тест на беременность, где применимо.

Односторонний слепой плацебо-подготовительный период (2 недели): все подходящие участницы наносят крем-носитель дважды в день на вестибулярную область вульвы. Эта фаза предназначена для выявления лиц, которые либо значительно реагируют только на носитель, либо не переносят основу крема.

Рандомизированное двойное слепое лечение (12 недель): участницы, которые остаются подходящими и не соответствуют критериям исключения подготовительного периода, рандомизируются 1:1 для получения местного 0,25% крема фумарата кетотифена или носителя, наносимого дважды в день на пораженную вестибулярную область(и).

Визиты исследования запланированы на Скрининг (День 0), 3-ю неделю (визит рандомизации), 9-ю неделю (промежуточная оценка лечения) и 15-ю неделю (оценка по окончании лечения). Запланирован период наблюдения за безопасностью в течение 30 дней после последнего применения исследуемого лечения, в течение которого все еще можно сообщать о нежелательных явлениях.

Для учета реальных проблем с расписанием, визиты разрешены в пределах указанных протоколом временных окон. Незначительные отклонения в пределах ограниченного окна будут зафиксированы, но не обязательно исключают участниц из анализа по протоколу, тогда как более существенные задержки могут быть классифицированы как серьезные отклонения от протокола и могут привести к исключению из популяции по протоколу по усмотрению исследователей.

Вмешательства Участницы будут наносить тонкий слой исследуемого крема (фумарат кетотифена 0,25% или носитель) на вестибулярную область вульвы дважды в день, приблизительно с интервалом 8–12 часов, в течение 12 последовательных недель после подготовительного периода. Нанесение предназначено непосредственно на болезненные вестибулярные участки, идентифицированные на исходном уровне, и участницам инструктируют не наносить крем непосредственно перед сексуальной активностью.

Исследуемый препарат поставляется в предварительно взвешенных тубах. На каждом визите лечения тубы выдают и собирают для оценки соблюдения режима через изменение веса тубы, дополненное самоотчетом участницы о пропущенных дозах или отклонениях в использовании. Процедуры учета препарата обеспечивают, чтобы только зарегистрированные участницы получали исследуемое лечение, а температура и условия хранения контролировались в соответствии со спецификациями продукта.

Участницы и весь персонал площадки (исследователи, сотрудники и оценщики исходов) остаются слепыми к назначению лечения. Рандомизация выполняется централизованно персоналом исследования с использованием безопасного инструмента рандомизации. Экстренное раскрытие слепоты разрешено только в том случае, если знание назначения лечения признано необходимым для безопасности участницы.

Сопутствующие лекарства регистрируются с 30 дней до первого нанесения исследуемого крема и до 30 дней после последнего нанесения. Стабильные режимы для хронических медицинских состояний разрешены, если не ожидается взаимодействия с механизмом действия кетотифена или исходами исследования. Начало или изменение режима лекарств, обычно используемых для лечения хронической вульварной боли (например, габапентиноиды, трициклические антидепрессанты, СИОЗС/СИОЗСН, некоторые миорелаксанты), начало физиотерапии тазового дна или введение новых местных вульварных терапий не разрешены во время исследования, чтобы избежать искажения оценок эффективности.

Показатели исходов и оценки Исследование фокусируется на клинически значимой оценке инсерционной боли и функциональной способности к проникновению, подкрепленной показателями исходов, о которых сообщают пациенты, и количественным сенсорным тестированием.

Первичный исход Первичной конечной точкой является изменение от исходного уровня до 15-й недели интенсивности боли, вызванной дилатором, при максимальном проверенном размере дилатора участницы на исходном уровне (МПРД), измеренное с использованием 11-балльной числовой рейтинговой шкалы (0 = нет боли, 10 = самая сильная боль, которую можно представить).

На исходном уровне и каждом последующем визите участницы проходят стандартизированную оценку вагинального дилатора с градуированным набором дилаторов. Клиницист определяет наибольший размер, который участница может переносить без неприемлемой боли на исходном уровне; этот размер используется в качестве референса для первичного болевого исхода. Этот подход позволяет исследованию оценить, может ли кетотифен снизить боль при функционально релевантном уровне проникновения, а не только оценить переносимость постепенно увеличивающихся дилаторов.

Ключевые вторичные и исследовательские исходы

Функция дилатора и траектория боли:

Изменения боли, связанной с дилатором, и, где применимо, изменения размера МПРД между визитами регистрируются для захвата как симптоматического облегчения, так и возможных улучшений функциональной способности.

Опросник опыта вульводинии (ВОО):

Специфичный для вульводинии, валидированный показатель исходов, о которых сообщают пациенты, проводится на исходном уровне, 3-й, 9-й и 15-й неделях. ВОО оценивает несколько областей, релевантных для ПВВ, включая интенсивность боли, боль во время сексуальной и несексуальной активности, эмоциональное воздействие и качество жизни.

Пороги вестибулярной боли (алгометр Вагнера):

Пороги болевого давления измеряются в шести стандартизированных вестибулярных точках с использованием ручного алгометра, который применяет силу с фиксированной скоростью до предопределенного максимума. Сила, при которой участница впервые сообщает о боли, регистрируется в каждой точке, предоставляя объективную меру механической чувствительности.

Воспринимаемая участницей значимая польза:

На визите по окончании лечения (15-я неделя) участницы заполняют краткий опросник, указывая, испытали ли они значимую пользу от исследуемого лечения. Эта ориентированная на пациентку конечная точка помогает интерпретировать клиническую значимость изменений в количественных мерах.

Безопасность и переносимость

Оценки безопасности включают:

Медицинский анамнез и физикальные осмотры на предопределенных визитах, с особым вниманием к вестибулярной области вульвы и окружающей ткани.

Жизненные показатели на каждом очном визите. Анализы мочи на беременность для участниц детородного потенциала на исходном уровне и последующих визитах.

Непрерывный мониторинг и документирование нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ) с момента информированного согласия до 30 дней после последнего применения исследуемого препарата.

Местные явления в месте нанесения (например, жжение, покалывание, зуд, эритема) специально выявляются и регистрируются. Исследователи оценивают тяжесть согласно CTCAE v5.0 и оценивают причинно-следственную связь с исследуемым препаратом. Временное прерывание лечения разрешено в случае непереносимых местных реакций или других вызывающих беспокойство НЯ; возобновление может произойти, если симптомы улучшатся, и исследователь сочтет это безопасным. Постоянное прекращение требуется для определенных предопределенных сценариев, включая стойкую или тяжелую непереносимость или повторяющиеся вульвовагинальные инфекции в течение окна лечения.

Популяция исследования

Целевая популяция — взрослые женщины с хорошо охарактеризованным, клинически подтвержденным диагнозом вторичной провоцируемой вестибулодинии. Ключевые элементы включают:

Возраст ≥18 лет. Способность читать и понимать английский язык и предоставлять письменное информированное согласие. Анамнез как минимум 6 непрерывных месяцев инсерционной диспареунии, боли при введении тампона или вестибулярной боли при легком прикосновении.

При физикальном осмотре — умеренная или тяжелая болезненность, локализованная в вестибулярной области вульвы, соответствующая вторичной ПВВ и не связанная с вульвовагинальной атрофией или другими вульварными дерматозами.

Отсутствие активных вульвовагинальных инфекций на момент рандомизации (инфекции, обнаруженные при скрининге, могут быть пролечены, и участницы переоценены после излечения).

Участницы со значительными хирургическими вмешательствами на вестибулярной области, активными дерматозами или сопутствующими болезненными вульварными состояниями, не связанными с ПВВ, исключаются для снижения гетерогенности и избежания искажения. Лекарства и терапии, которые могут значительно изменить вестибулярную боль или взаимодействовать с действием кетотифена, также ограничены в течение окна исследования. Женщины, которые беременны, кормят грудью или не могут завершить оценку дилатора на наименьшем размере во время базовой оценки, исключаются.

Протокол не исключает участие на основе расы или этнической принадлежности, и набор предназначен для охвата клинически разнообразной группы женщин, наблюдаемых в участвующих специализированных клиниках.

Снижение рисков и безопасность партнера

Хотя системная абсорбция местного кетотифена, нанесенного на вестибулярную область вульвы, ожидается низкой, в протокол включены несколько мер предосторожности:

Участниц консультируют использовать барьерную защиту (например, мужские презервативы) во время вагинального полового акта на протяжении всего исследования, чтобы минимизировать возможность воздействия исследуемого продукта на партнера.

Участниц инструктируют воздерживаться от орального секса, чтобы избежать прямого проглатывания крема партнерами.

Новые местные средства или безрецептурные вульварные кремы не рекомендуются, если не одобрены исследователем, чтобы минимизировать раздражающие или аллергические реакции и избежать искажения оценок безопасности.

Участницы тщательно наблюдаются на признаки местного раздражения и системных эффектов, потенциально связанных с антигистаминной или антихолинергической активностью (таких как седация, головокружение или сухость во рту), хотя они считаются маловероятными при использованном местном пути и концентрации.

Статистические соображения Размер выборки был определен для обеспечения достаточной мощности для обнаружения клинически значимой разницы в первичном болевом исходе между кетотифеном и носителем. Предполагая частоту ответа 25% в группе плацебо и 65% в группе активного лечения, общее количество завершивших 48 участниц (24 на группу) дает приблизительно 80% мощность при двустороннем альфа 0,05. С учетом ожидаемой частоты выбывания около 10%, исследование направлено на рандомизацию 54 участниц (27 на группу). Участницы, которые выбывают или исключаются после рандомизации, останутся в анализах по намерению лечить, когда это возможно.

Первичный анализ будет проведен в популяции по намерению лечить с использованием модели повторных измерений, которая включает группу лечения, визит, взаимодействие лечение-визит и место исследования как фиксированные эффекты, с исходной болью при референсном размере дилатора как ковариата. Разности наименьших квадратов средних между группами лечения на 15-й неделе будут оценены с двусторонними 95% доверительными интервалами. Если предположения модели не выполняются, альтернативные ранговые или бутстреп-подходы будут использованы в качестве анализов чувствительности.

Вторичные и исследовательские исходы, включая баллы ВОО, пороги алгометрии и ответы на значимую пользу, будут проанализированы с использованием соответствующих параметрических или непараметрических методов. Учитывая исследовательский характер этого исследования фазы 2, формальная коррекция на множественность не планируется. Анализы безопасности обобщат частоту, тяжесть и связь НЯ и СНЯ между группами лечения.

Обработка данных и конфиденциальность Данные исследования фиксируются в защищенной паролем электронной базе данных с использованием обезличенных кодов участниц. Исходные документы хранятся в клинических центрах в закрытых или ограниченных по доступу зонах и могут быть проверены регулирующими органами или надзорными органами в соответствии с применимыми нормативными актами. Обеспечение качества данных включает обучение персонала, стандартизированные процедуры для ключевых оценок (тестирование дилатора, алгометрия, опросники) и периодические проверки данных на полноту и внутреннюю согласованность.

Потенциальное воздействие Вторичная провоцируемая вестибулодиния — распространенная, недостаточно распознаваемая причина хронической вульварной и сексуальной боли с ограниченными вариантами лечения, основанными на доказательствах. Многие пораженные женщины сталкиваются с годами пробных терапий, значительным дистрессом и нарушением качества жизни. Нацеливаясь на опосредованное тучными клетками нейровоспаление и аномальную иннервацию с помощью локально применяемого, негормонального агента, который уже имеет установленный профиль безопасности при других показаниях, это исследование стремится предоставить первые контролируемые данные на людях по местному кетотифену для ПВВ.

Если результаты продемонстрируют клинически значимые улучшения боли и функции с приемлемой переносимостью, исследование заложит основу для более крупных, окончательных регистрационных исследований. В конечном счете, эта линия исследований направлена на расширение терапевтического инструментария для ПВВ за пределами хирургии и неспецифических офф-лейбл лекарств, двигаясь в сторону основанных на механизме, ориентированных на пациентку и менее инвазивных вариантов лечения вульварной боли.