原発性シェーグレン病における経口ヤヌスキナーゼ阻害剤トファシチニブの安全性

• 包含基準

軽度から中等度の疾患活動性を有する成人SjD参加者は、この研究に適格となります。 登録された参加者は、抗マラリア薬およびグルココルチコイドを超えた免疫抑制療法を未経験または失敗している場合があります。これは、より治療抵抗性の高い疾患を持つ参加者のコホートにおけるバイアスを防ぐためです。 トファシチニブは、参加者の初期症状と反応に応じて、抗マラリア薬およびグルココルチコイドに加えて潜在的な第二選択療法であると期待されます。 女性およびマイノリティグループのメンバーは、適格であれば、NIHのヒト参加者を含む研究における女性とマイノリティの包含に関する方針に従って含まれます。

さらに、20-D-0131（原発性シェーグレン症候群における経口ヤヌスキナーゼ阻害剤トファシチニブの安全性、第Ib-IIa相プラセボ対照臨床試験および関連する機序研究）の参加者で、アンブラインディング時にプラセボを受けた者は、この研究に参加するために連絡され、研究に戻るよう求められます。

この研究に参加するためには、個人は以下のすべての基準を満たさなければなりません：

1. 参加者が文書によるインフォームドコンセントを理解し、署名する意思を持つ能力。
2. コンパニオンプロトコル15-D-0051「唾液腺関与を伴う疾患の特徴付け」への参加および登録。
3. すべての研究手順に従う意思と、研究期間中の利用可能性を表明すること。
4. 男性または女性、年齢18歳から75歳。
5. 病歴により証明される良好な全身的健康状態。
6. 2002年アメリカ・ヨーロッパコンセンサスグループのシェーグレン病分類基準または2016年アメリカリウマチ学会/ヨーロッパリウマチ学会分類基準（ACR-EULAR）を満たし、スクリーニング訪問時にESSDAIが0から13の間で、刺激唾液流量が>0 ml/分/腺の軽度から中等度の疾患活動性を有すること。
7. 経口薬を服用する能力があり、研究介入レジメンに従う意思があること。
8. グルココルチコイドを服用している場合、用量は1日あたり10 mg未満であり、スクリーニング訪問前の4週間（28日間）安定していること。
9. ヒドロキシクロロキンまたはクロロキン、キナクリンなどの他の抗マラリア薬を服用している場合、用量はスクリーニング訪問前の12週間（96日間）安定していること。 最大許容用量は、ヒドロキシクロロキンで最大400 mg/日、または400 mg/日を超える場合は6.5 mg/kg/日です。 リン酸クロロキンの最大許容用量は最大500 mg/日、キナクリンの最大許容用量は最大100 mg/日です。
10. 参加者は、脂質低下薬を服用している場合、スクリーニング訪問の少なくとも3か月前に開始され、研究開始前の4週間（28日間）用量が安定していること。
11. 生殖可能な男性および女性は、効果的な避妊措置を実践することに同意しなければなりません。 女性は、臨床医により文書化された妊娠可能年齢である場合、適切な避妊をしている必要があります。ただし、参加者または配偶者が以前に不妊手術を受けた場合を除きます。 適切な避妊措置は、子宮内避妊器具（IUD）単独またはホルモンインプラント、ホルモンパッチ、注射剤、または経口避妊薬にバリア法（男性用コンドーム、女性用コンドームまたはペッサリー）を加えたもの、禁欲またはパートナーの精管切除です。
12. 研究期間中、ライフスタイル考慮事項に従うことに同意すること。

除外基準

この研究に参加するためには、個人は以下のいずれの基準も満たしてはなりません：

1. スクリーニング前6か月以内のリツキシマブ、ベリムマブ、またはその他の生物学的製剤の現在または以前の治療。
2. スクリーニング前2年以内のトファシチニブによる6か月を超える現在または以前の治療。
3. メトトレキサート、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、タクロリムス、または本明細書に特記されていない疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）のクラスに該当するその他の一般的でない免疫調節薬による現在の治療。 以前にメトトレキサート、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、タクロリムス、またはその他のDMARDsを服用していた参加者は、スクリーニング時に少なくとも8週間（56日間）薬剤を中止している必要があります。 シクロスポリン、タクロリムス、またはその他のDMARDsの局所または眼科製剤の使用は許可され、8週間の休薬期間を必要としません。
4. スクリーニング前6か月以内のシクロホスファミド、パルスメチルプレドニゾロンまたはIVIGによる治療。
5. シトクロムP450 3A4（CYP3A4）の強力な阻害剤（例：ケトコナゾール）による現在の治療、またはトファシチニブの血清利用可能性を増加させるCYP3A4の中程度の阻害とCYP2C19の強力な阻害の両方を引き起こす1つ以上の併用薬の投与。 薬剤の過去の治療は、研究薬の初回投与前1週間以上前であれば許可されます。

6. 慢性肝疾患の既往歴（シェーグレン関連の慢性肝疾患またはLFT上昇が十分にコントロールされている場合は除く）：

   • スクリーニング時のALTまたはAST >= 正常上限の2倍
   • スクリーニング時の血清非抱合型ビリルビン > 2 mg/dL
7. 血清クレアチニン > 1.5 mg/dL。
8. スクリーニング時のタンパク質/クレアチニン比が1 mg/dLを超えること（3回繰り返し確認、または24時間尿中タンパク質が1000 mgを超えることで確認）。
9. 活動性尿沈渣（WBC、RBCまたは混合細胞円柱が1+以上/hpf）。
10. 高コレステロール血症：8-12時間絶食血液検体後の値：スクリーニング訪問の45日以内の総コレステロール > 250 mg/dLまたはLDL > 180 mg/dL、または高トリグリセリド血症（トリグリセリド > 300 mg/dL）。
11. WBC < 2500/マイクロLまたはANC < 1,000/マイクロL、Hgb < 9.0 g/dLまたは血小板 < 70,000/マイクロLまたは絶対リンパ球数 < 500/マイクロL。
12. 妊娠中または授乳中の女性。 妊娠可能な女性は、スクリーニング時に陰性の妊娠検査を必要とします。
13. スクリーニング前6か月以内の薬物またはアルコール乱用の既往歴。
14. 現在、血液透析、腹膜透析、または腸透析を受けていること。
15. 研究薬の初回投与前少なくとも14日前に解決されていない経口または静脈内抗生物質の使用を必要とする活動性感染症。
16. スクリーニング訪問時のHIV、B型肝炎、C型肝炎、BKウイルス血症を含むがこれらに限定されない活動性慢性感染症。
17. 基底細胞または有棘細胞皮膚癌で完全切除と明瞭な縁を有する場合、または適切に治療された子宮頸部上皮内癌を除く、悪性疾患の現在または以前の診断。
18. 既知の活動性結核。 治療された潜在性結核（LTB）の参加者は、参加資格があります。 未治療のLTBの参加者は除外されませんが、感染症（I.D.）コンサルタントにより評価され、感染症コンサルタントの推奨に基づいて試験の適格となる可能性があります。
19. 一般的な病原体による重度または全身性感染症の既往歴、または通常ヒト疾患を引き起こさない病原体による感染歴。
20. 活動性腎臓または中枢神経系疾患、またはESSDAI54においていずれかの臓器系（関節を除く）で高い活動性レベルを有する参加者。

21. 主要心血管イベント（MACE）のリスク増加因子として既知の参加者、以下の既往歴を含む：

    • 虚血性心疾患（例：急性心筋梗塞の既往歴）
    • 心不全
    • 心筋症
    • 重度の弁膜症
    • 著しい不整脈
    • 慢性腎不全
    • 脳血管障害または一過性脳虚血発作
    • コントロール不良の糖尿病
    • コントロール不良の高血圧
    • 現在の喫煙者、または完全禁煙後3年未満かつ/または喫煙歴が20パック年を超える元喫煙者。
22. 主要臓器機能（肺、心臓、肝臓、腎臓）の著しい障害、または研究者の意見において、トファシチニブ曝露後に参加者の安全性を危険にさらす可能性のある状態。
23. 動脈または静脈血栓症の既知の既往歴、または凝固障害の高リスク。
24. 研究チームが患者が研究を完了する可能性が低いと感じる精神疾患または医療不遵守の既往歴。
25. PIまたは医学的に責任ある研究者により決定されたコントロール不良の甲状腺疾患。
26. トファシチニブまたはその成分に対する既知のアレルギー反応。
27. COVID-19ワクチンまたはFDA緊急使用許可が付与された治療法を除く、6か月以内の別の研究薬/介入による治療。