Bezpieczeństwo Tofacitinibu, doustnego inhibitora kinazy Janus, w pierwotnej chorobie Sjögrena

• KRYTERIA WŁĄCZENIA

Do badania kwalifikują się dorośli uczestnicy z zespołem Sjögrena (SjD) o łagodnej do umiarkowanej aktywności choroby. Uczestnicy mogą być osobami naiwnymi lub tymi, u których leczenie immunosupresyjne poza lekami przeciwmalarycznymi i glikokortykosteroidami zakończyło się niepowodzeniem; aby zapobiec błędom w grupie uczestników z bardziej oporną chorobą. Oczekuje się, że tofacitinib jest potencjalną terapią drugiej linii, oprócz leków przeciwmalarycznych i glikokortykosteroidów, w zależności od początkowego stanu uczestnika i odpowiedzi na leczenie. Kobiety i członkowie grup mniejszościowych, jeśli spełniają kryteria, będą włączani zgodnie z polityką NIH dotyczącą włączania kobiet i mniejszości jako uczestników badań z udziałem ludzi.

Dodatkowo, uczestnicy badania 20-D-0131 (Bezpieczeństwo tofacitinibu, doustnego inhibitora kinazy Janus, w pierwotnym zespole Sjögrena – badanie kliniczne fazy Ib-IIa z kontrolą placebo i powiązane badania mechanistyczne), którzy po odblokowaniu otrzymali placebo, zostaną skontaktowani i poproszeni o powrót do badania w celu uczestnictwa w tym badaniu.

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, osoba musi spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Zdolność uczestnika do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
2. Uczestnictwo i rejestracja w towarzyszącym protokole, 15-D-0051, Charakterystyka chorób z zajęciem gruczołów ślinowych.
3. Zadeklarowana gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badania i dostępność przez czas trwania badania.
4. Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 75 lat.
5. Dobry ogólny stan zdrowia potwierdzony wywiadem medycznym.
6. Spełnia kryteria klasyfikacyjne Amerykańsko-Europejskiej Grupy Konsensusowej z 2002 roku dla choroby Sjögrena lub kryteria klasyfikacyjne Amerykańskiego Kolegium Reumatologii/Europejskiej Ligi Przeciwreumatycznej z 2016 roku (ACR-EULAR) z łagodną do umiarkowaną aktywnością choroby, zdefiniowaną jako ESSDAI między 0 a 13 w wizycie przesiewowej oraz >0 ml/min/gruczoł przepływ śliny po stymulacji.
7. Zdolność do przyjmowania leków doustnych i gotowość do przestrzegania schematu interwencji badawczej.
8. Jeśli przyjmuje glikokortykosteroidy, dawka musi być mniejsza niż 10 mg dziennie i stabilna przez 4 tygodnie (28 dni) przed wizytą przesiewową.
9. Jeśli przyjmuje hydroksychlorochinę lub inne leki przeciwmalaryczne, takie jak chlorochina lub chinakryna, dawka musi być stabilna przez 12 tygodni (96 dni) przed wizytą przesiewową. Maksymalna dozwolona dawka to hydroksychlorochina do 400 mg/dzień lub 6,5 mg/kg/dzień, jeśli więcej niż 400 mg/dzień. Maksymalna dozwolona dawka fosforanu chlorochiny to do 500 mg dziennie, a dla chinakryny do 100 mg dziennie.
10. Uczestnicy mogą przyjmować leki obniżające poziom lipidów, jeśli zostały rozpoczęte co najmniej 3 miesiące przed wizytą przesiewową, a dawka musi być stabilna przez 4 tygodnie (28 dni) przed wejściem do badania.
11. Mężczyźni i kobiety z potencjałem rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Kobiety powinny stosować odpowiednią antykoncepcję, jeśli mają potencjał rozrodczy potwierdzony przez klinicystę, chyba że uczestnicy lub małżonek przeszli wcześniej zabieg sterylizacji. Skuteczne metody antykoncepcji to: wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) samodzielnie lub implanty hormonalne, plastry hormonalne, zastrzyki lub doustne środki antykoncepcyjne plus metoda barierowa (prezerwatywa męska, prezerwatywa żeńska lub diafragma), abstynencja lub partner po wazektomii.
12. Zgoda na przestrzeganie zaleceń dotyczących stylu życia przez cały czas trwania badania.

KRYTERIA WYKLUCZENIA

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, osoba nie może spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

1. Aktualne lub wcześniejsze leczenie rytuksymabem, belimumabem lub jakimkolwiek innym środkiem biologicznym w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
2. Aktualne lub wcześniejsze leczenie tofacitinibem przez ponad 6 miesięcy w ciągu ostatnich 2 lat przed badaniem przesiewowym.
3. Aktualne leczenie metotreksatem, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem lub innymi mniej powszechnymi lekami immunomodulującymi, takimi jak te należące do klasy leków modyfikujących przebieg choroby reumatycznej (DMARDs), nie określonymi inaczej w niniejszym dokumencie. Uczestnicy wcześniej przyjmujący metotreksat, azatioprynę, mykofenolan mofetylu, cyklosporynę lub takrolimus, lub inne DMARDs, powinni odstawić lek na co najmniej 8 tygodni (56 dni) w momencie badania przesiewowego. Dopuszcza się stosowanie miejscowych lub okulistycznych preparatów cyklosporyny, takrolimusu lub innych DMARDs i nie wymagają one 8-tygodniowego okresu odstawienia.
4. Leczenie cyklofosfamidem, pulsami metyloprednizolonu lub IVIG w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
5. Aktualne leczenie silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. ketokonazol) lub przyjmowanie jednego lub więcej leków towarzyszących, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie CYP3A4, jak i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol), co zwiększałoby dostępność surowiczą tofacitinibu. Dopuszcza się wcześniejsze leczenie środkiem, jeśli miało to miejsce ponad tydzień przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego.

6. Wywiad przewlekłej choroby wątroby, nie obejmujący dobrze kontrolowanej przewlekłej choroby wątroby związanej z zespołem Sjögrena lub podwyższonych LFT:

   • ALT lub AST >= 2x górna granica normy w badaniu przesiewowym
   • Surowicza bilirubina niezwiązana > 2 mg/dL w badaniu przesiewowym
7. Surowicza kreatynina >1,5 mg/dL.
8. Stosunek białka do kreatyniny większy niż 1 mg/dL w badaniu przesiewowym (powtórzone i potwierdzone trzykrotnie lub potwierdzone 24-godzinnym białkomoczem większym niż 1000 mg).
9. Aktywny osad moczu (leukocyty, erytrocyty lub mieszane wałeczki komórkowe 1+ lub więcej /hpf).
10. Hipercholesterolemia: Wartości z próbki krwi pobranej po 8-12 godzinach postu: cholesterol całkowity >250 mg/dL lub LDL >180 mg/dL lub hipertriglicerydemia (triglicerydy >300 mg/dL) w ciągu 45 dni od wizyty przesiewowej.
11. WBC <2500/mikroL lub ANC <1,000/mikroL, Hgb <9,0 g/dL lub płytki krwi <70,000/mikroL lub bezwzględna liczba limfocytów < 500/mikroL.
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy w badaniu przesiewowym.
13. Wywiad nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
14. Aktualnie poddawane hemodializie, dializie otrzewnowej lub dializie jelitowej.
15. Aktywna infekcja wymagająca stosowania antybiotyków doustnych lub dożylnych, nierozwiązana co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego.
16. Aktywne przewlekłe infekcje, w tym, ale nie tylko, HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i wiremia BK w wizycie przesiewowej.
17. Aktualna lub wcześniejsza diagnoza choroby nowotworowej, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry z całkowitym wycięciem i czystymi marginesami lub odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy.
18. Znana aktywna gruźlica. Uczestnicy z leczoną utajoną gruźlicą (LTB) będą kwalifikować się do udziału. Uczestnicy z nieleczoną LTB nie będą wykluczani, ale zostaną ocenieni przez konsultanta chorób zakaźnych (I.D.) i mogą stać się kwalifikowani do badania na podstawie zaleceń konsultanta chorób zakaźnych.
19. Wywiad ciężkich lub ogólnoustrojowych infekcji wywołanych przez pospolite patogeny lub wywiad infekcji patogenami, które normalnie nie wywołują chorób u ludzi.
20. Uczestnicy z aktywną chorobą nerek lub ośrodkowego układu nerwowego lub wysokim poziomem aktywności w dowolnym układzie narządowym (oprócz stawowego) w ESSDAI54.

21. Uczestnicy ze znanymi zwiększonymi czynnikami ryzyka poważnego niepożądanego zdarzenia sercowego (MACE), w tym z wywiadem:

    • Choroby niedokrwiennej serca (np. wywiad ostrego zawału mięśnia sercowego)
    • Niewydolności serca
    • Kardiomiopatii
    • Cieżkiej wady zastawkowej serca
    • Znacznych zaburzeń rytmu serca
    • Przewlekłej niewydolności nerek
    • Udar mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego
    • Nieuregulowanej cukrzycy
    • Nieuregulowanego nadciśnienia tętniczego
    • Aktualni palacze lub byli palacze z mniej niż 3 latami od całkowitego zaprzestania i/lub >20 paczkolatami historii palenia.
22. Znaczne upośledzenie funkcji głównych narządów (płuca, serce, wątroba, nerki) lub jakikolwiek stan, który w opinii Badacza zagrażałby bezpieczeństwu uczestnika po ekspozycji na tofacitinib.
23. Znany wywiad zakrzepicy tętniczej lub żylnej lub wysokie ryzyko zaburzeń krzepnięcia
24. Choroba psychiczna lub wywiad niestosowania się do zaleceń medycznych, które zdaniem zespołu badawczego sprawią, że pacjent prawdopodobnie nie ukończy badania
25. Nieuregulowana choroba tarczycy określona przez głównego badacza (PI) lub medycznie odpowiedzialnego badacza.
26. Znane reakcje alergiczne na tofacitinib lub jego składniki
27. Leczenie innym lekiem/interwencją badawczą w ciągu sześciu miesięcy, z wyjątkiem szczepionek przeciw COVID-19 lub terapii, które otrzymały autoryzację awaryjną FDA.