Sikkerhet ved bruk av Tofacitinib, en oral Janus-kinasehemmer, ved primær Sjögrens sykdom

• INKLUSJONSKRITERIER

Voksne SjD-deltakere med mild til moderat sykdomsaktivitet vil være kvalifisert for denne studien. Innmeldte deltakere kan være naive eller ha mislyktes med immunsuppressiv behandling utover antimalariamidler og glukokortikoider; for å forhindre skjevhet i kohorten av deltakere med mer vanskelig sykdom. Vi forventer at Tofacitinib er en potensiell andre-linje terapi, i tillegg til antimalariamidler og glukokortikoider, avhengig av deltakerens første presentasjon og respons. Kvinner og medlemmer av minoritetsgrupper, hvis kvalifisert, vil bli inkludert i samsvar med NIHs retningslinjer for inkludering av kvinner og minoriteter som deltakere i forskning som involverer menneskelige deltakere.

I tillegg vil 20-D-0131 (Sikkerhet for Tofacitinib, en oral Janus Kinase-hemmer, i primært Sjögrens syndrom Fase Ib-IIa placebo-kontrollert klinisk studie og tilhørende mekanistiske studier) deltakere som ved avblinding mottok placebo bli kontaktet og bedt om å returnere til studien for å delta i denne studien.

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en person oppfylle alle følgende kriterier:

1. Deltakerens evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
2. Deltakelse og innmelding i følgeprotokoll, 15-D-0051, Karakterisering av sykdommer med spyttkjertelinvolvering.
3. Uttalt villighet til å følge alle studiefremgangsmåter og tilgjengelighet for studiens varighet
4. Mann eller kvinne, alder mellom 18-75 år
5. I god generell helse som dokumentert av medisinsk historie
6. Oppfyller 2002 American European Consensus Group klassifiseringskriterier for Sjögrens sykdom eller 2016 American College of Rheumatology/European League against Rheumatism Classification Criteria (ACR-EULAR) med mild til moderat sykdomsaktivitet definert som ESSDAI mellom 0 til 13 på screeningbesøket og >0 ml/min/kjertel stimulert spyttflyt.
7. Evne til å ta oral medisin og villighet til å følge studiens intervensjonsregime
8. Hvis på glukokortikoider, må dosen være mindre enn 10 mg daglig og stabil i 4 uker (28 dager) før screeningbesøket.
9. Hvis på hydroksyklorokin eller andre antimalariamidler som klorokin eller kinakrin, må dosen ha vært stabil i 12 uker (96 dager) før screeningbesøket. Maksimal tillatt dose er hydroksyklorokin opp til 400 mg/dag eller 6,5 mg/kg/dag hvis mer enn 400 mg/dag. Maksimal tillatt dose for klorokinfosfat er opp til 500 mg daglig og for kinakrin opp til 100 mg daglig.
10. Deltakere kan være på kolesterolsennende medisiner hvis startet minst 3 måneder før screeningbesøket og dosen må være stabil i 4 uker (28 dager) før studieopptak.
11. Menn og kvinner med reproduksjonspotensial må samtykke i å praktisere effektive prevensjonsmetoder. Kvinner bør være på tilstrekkelig prevensjon hvis de er i barnførende alder dokumentert av en kliniker, med mindre deltakere eller ektefelle tidligere har gjennomgått en steriliseringsprosedyre. Tilstrekkelige prevensjonsmetoder er: spiral (IUD) alene eller hormonspiral, hormoner på plaster, injiserbar eller oral prevensjon pluss en barriere-metode (mannskondom, kvinneskondom eller pessar), avholdenhet eller en vasektomert partner.
12. Samtykke til å overholde livsstilshensyn gjennom hele studieperioden

EKSKLUSJONSKRITERIER

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en person ikke oppfylle noen av følgende kriterier:

1. Nåværende eller tidligere behandling med rituximab, belimumab, eller annet biologisk middel i de 6 månedene før screening.
2. Nåværende eller tidligere behandling med Tofacitinib i mer enn 6 måneder i de siste 2 årene før screening.
3. Nåværende behandling med metotreksat, azatioprin, mycofenolat mofetil, syklosporin, takrolimus, eller andre mindre vanlige immunmodulerende legemidler som de som faller inn under klassen sykdomsmodifiserende antireumatiske midler (DMARDs), ikke spesifisert her. Deltakere som tidligere har vært på metotreksat, azatioprin, mycofenolat mofetil, syklosporin eller takrolimus, eller andre DMARDs bør ha avsluttet medisinen i minst 8 uker (56 dager) ved screeningtidspunktet. Bruk av topiske eller oftalmiske preparater av syklosporin, takrolimus, eller andre DMARDs er tillatt og krever ikke en 8-ukers uttrekksperiode.
4. Behandling med syklofosfamid, puls metylprednisolon eller IVIG innen 6 måneder før screening.
5. Nåværende behandling med potente hemmer av Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (f.eks. ketokonazol) eller mottar en eller flere samtidige medisiner som resulterer i både moderat hemming av CYP3A4 og potens hemming av CYP2C19 (f.eks. flukonazol) som vil øke serumtilgjengeligheten av Tofacitinib. Tidligere behandling med middelet er tillatt hvis det var mer enn en uke før administrering av første dose av studiemedisin.

6. Historie med kronisk leversykdom, ikke inkludert velkontrollert Sjögrens-relatert kronisk leversykdom eller forhøyede leverenzymer:

   • ALT eller AST >= 2x øvre normalgrense ved screening
   • Serum ukonyugert bilirubin > 2mg/dL ved screening
7. Serum kreatinin >1,5mg/dL.
8. Protein til kreatinin-forhold på mer enn 1mg/dL ved screening (gjentatt og bekreftet tre ganger eller bekreftet med 24 timers urinprotein på mer enn 1000mg).
9. Aktivt urinsediment (leukocytter, erytrocytter eller blandede cellestøp 1+ eller mer /hpf).
10. Hyperkolesterolemi: Verdier etter 8-12 timers fastende blodprøve: totalt kolesterol >250 mg/dL eller LDL >180 mg/dL eller hypertryglyceridemi (triglyserid >300 mg/dL) innen - 45 dager fra screeningbesøket.
11. Leukocytter <2500/mikroL eller ANC <1.000/mikroL, hemoglobin <9,0 g/dL eller trombocytter <70.000/mikroL eller absolutt lymfocytantall < 500/mikroL.
12. Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i barnførende alder må ha en negativ graviditetstest ved screening.
13. Historie med legemiddel- eller alkoholmisbruk innen 6 måneder før screening.
14. Nå mottar hemodialyse, peritonealdialyse, eller intestinal dialyse.
15. Aktiv infeksjon som krever bruk av orale eller intravenøse antibiotika uløst minst 14 dager før administrering av første dose av studiemedisin.
16. Aktiv kronisk infeksjon inkludert, men ikke begrenset til, HIV, hepatitt B, hepatitt C, og BK-viremi ved screeningbesøket.
17. Nåværende eller tidligere diagnose av ondartet sykdom, unntatt basalcelle- eller spinocellulært karsinom i huden med fullstendig eksisjon og klare marginer eller adekvat behandlet in situ karsinom i livmorhalsen.
18. Kjent aktiv tuberkulose. Deltakere med behandlet latent tuberkulose (LTB) vil være kvalifisert til å delta. Deltakere med ubehandlet LTB vil ikke bli ekskludert, men vil bli vurdert av en infeksjonsmedisinsk (I.D.) konsulent og kan bli kvalifisert for studien basert på infeksjonsmedisinsk konsulents anbefalinger.
19. Historie med alvorlige eller systemiske infeksjoner forårsaket av vanlige patogener, eller historie med infeksjon med patogener som normalt ikke forårsaker menneskesykdom.
20. Deltakere med aktiv nyre- eller sentralnervesystem-sykdom eller et høyt aktivitetsnivå i noe organsystem (unntatt ledd) i ESSDAI54.

21. Deltakere med kjente økte risikofaktorer for større uønsket kardiovaskulær hendelse (MACE) inkludert historie med:

    • Iskemisk hjertesykdom (f.eks. historie med akutt hjerteinfarkt)
    • Hjertesvikt
    • Kardiomyopati
    • Alvorlig hjerteklaffesykdom
    • Signifikante arytmier
    • Kronisk nyresvikt
    • Hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall
    • Ukontrollert diabetes mellitus
    • Ukontrollert hypertensjon
    • Nåværende røykere eller tidligere røykere med mindre enn 3 år siden fullstendig opphør og/eller >20 pakkeår røykehistorie.
22. Signifikant nedsatt større organfunksjon (lunge, hjerte, lever, nyre) eller enhver tilstand som, etter forskerens mening, vil sette deltakerens sikkerhet i fare etter eksponering for Tofacitinib.
23. Kjent historie med arteriell eller venøs trombose eller i høy risiko for blodpropplidelse
24. Psykisk sykdom eller historie med medisinsk ikke-overholdelse som studiegruppen mener vil gjøre pasienten usannsynlig til å fullføre studien
25. Ukontrollert thyreoideasykdom som fastsatt av hovedforsker eller medisinsk ansvarlig forsker.
26. Kjente allergiske reaksjoner mot Tofacitinib eller dets komponenter
27. Behandling med et annet undersøkelseslegemiddel/intervensjon innen seks måneder, unntatt COVID-19-vaksiner eller terapier som har fått FDA nødsituasjonsgodkjenning.