Sikkerhed af Tofacitinib, en oral Janus Kinase-hæmmer, ved primær Sjögrens sygdom

• INKLUSIONSKRITERIER

Voksne SjD-deltagere med mild til moderat sygdomsaktivitet vil være berettiget til denne undersøgelse. Indskrevne deltagere kan være naive eller have fejlet immunundertrykkende behandling udover antimalariamidler og glukokortikoider; for at forhindre bias i kohorten af deltagere med mere recalcitrant sygdom. Vi forventer, at Tofacitinib er en potentiel andenlinjeterapi, udover antimalariamidler og glukokortikoider, afhængigt af deltagerens indledende præsentation og respons. Kvinder og medlemmer af minoritetsgrupper, hvis berettiget, vil blive inkluderet i overensstemmelse med NIH's politik om inklusion af kvinder og minoriteter som deltagere i forskning, der involverer menneskelige deltagere.

Yderligere vil 20-D-0131-deltagere (Sikkerhed af Tofacitinib, en oral Janus Kinase-hæmmer, i primært Sjögrens syndrom Fase Ib-IIa placebo-kontrolleret klinisk forsøg og tilknyttede mekanistiske studier), som ved afblindning modtog placebo, blive kontaktet og bedt om at vende tilbage til studiet for at deltage i dette studie.

For at være berettiget til at deltage i dette studie skal en person opfylde alle følgende kriterier:

1. Deltagerens evne til at forstå og villigheden til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
2. Deltagelse og indskrivning i ledsagende protokol, 15-D-0051, Karakterisering af sygdomme med spytkirtelinvolvering.
3. Angivet villighed til at overholde alle studierelaterede procedurer og tilgængelighed for studiet i hele dens varighed
4. Mand eller kvinde, i alderen 18-75 år
5. I god generel sundhedstilstand som dokumenteret af medicinsk historie
6. Opfylder 2002 American European Consensus Group klassifikationskriterier for Sjögrens sygdom eller 2016 American College of Rheumatology/European League against Rheumatism Klassifikationskriterier (ACR-EULAR) med mild til moderat sygdomsaktivitet defineret som ESSDAI mellem 0 og 13 ved screeningsbesøget og >0 ml/min/kirtel stimuleret spytflow.
7. Evne til at indtage oral medicin og villighed til at overholde studieinterventionsregimet
8. Hvis på glukokortikoider, skal dosen være mindre end 10 mg dagligt og stabil i de 4 uger (28 dage) før screeningsbesøget.
9. Hvis på hydroxychloroquin eller andre antimalariamidler som chloroquin eller quinacrin, skal dosen have været stabil i de 12 uger (96 dage) før screeningsbesøget. Den maksimalt tilladte dosis er hydroxychloroquin op til 400 mg/dag eller 6,5 mg/kg/dag hvis mere end 400 mg/dag. Den maksimalt tilladte dosis for chloroquinfosfat er op til 500 mg dagligt og for quinacrin op til 100 mg dagligt.
10. Deltagere kan være på kolesterolsænkende medicin, hvis påbegyndt mindst 3 måneder før screeningsbesøget, og dosen skal være stabil i 4 uger (28 dage) før studiestart.
11. Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale skal acceptere at praktisere effektive præventionsmetoder. Kvinder skal være på tilstrækkelig prævention, hvis de har barnalderpotentiale dokumenteret af en kliniker, medmindre deltagere eller ægtefælle tidligere har gennemgået en steriliseringsprocedure. Tilstrækkelige præventionsmetoder er: intrauterint anordning (IUD) alene eller hormonimplantater, hormonplastre, injicerbart eller orale præventionsmidler plus en barriere-metode (mandskondom, kvindekondom eller pessar), afholdenhed eller en vasektomeret partner.
12. Accept af at overholde Livsstilshensyn gennem hele studievarigheden

EKSKLUSIONSKRITERIER

For at være berettiget til at deltage i dette studie må en person ikke opfylde nogen af følgende kriterier:

1. Nuværende eller tidligere behandling med rituximab, belimumab eller et hvilket som helst andet biologisk middel i de 6 måneder før screening.
2. Nuværende eller tidligere behandling med Tofacitinib i mere end 6 måneder i de sidste 2 år før screening.
3. Nuværende behandling med methotrexat, azathioprin, mycophenolat mofetil, cyclosporin, tacrolimus eller andre mindre almindelige immunmodulerende lægemidler som dem, der falder ind under klassen af sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARD'er), ikke specificeret andetsteds her. Deltagere tidligere på methotrexat, azathioprin, mycophenolat mofetil, cyclosporin eller tacrolimus, eller andre DMARD'er, skal have ophørt med lægemidlet i mindst 8 uger (56 dage) på screeningstidspunktet. Brugen af topikale eller oftalmiske tilberedninger af cyclosporin, tacrolimus eller andre DMARD'er er tilladt og kræver ikke en 8-ugers ophørperiode.
4. Behandling med cyclophosphamid, pulse methylprednisolon eller IVIG inden for 6 måneder før screening.
5. Nuværende behandling med potente hæmmere af Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (f.eks. ketoconazol) eller modtagelse af et eller flere samtidige lægemidler, der resulterer i både moderat hæmning af CYP3A4 og potent hæmning af CYP2C19 (f.eks. fluconazol), der ville øge serumtilgængeligheden af Tofacitinib. Tidligere behandling med midlet er tilladt, hvis det var mere end en uge før administration af den første dosis af studiemedicinen.

6. Historie med kronisk leversygdom, ikke inklusive velkontrolleret Sjögrens-relateret kronisk leversygdom eller forhøjede leverenzymer:

   • ALT eller AST >= 2x øvre normalgrænse ved screening
   • Serum ukonjugeret bilirubin > 2mg/dL ved screening
7. Serum kreatinin >1,5mg/dL.
8. Protein til kreatinin ratio på mere end 1mg/dL ved screening (gentaget og bekræftet tre gange eller bekræftet med 24 timers urinprotein på mere end 1000mg).
9. Aktivt urinsediment (WBC, RBC eller blandede cellestøb 1+ eller mere /hpf).
10. Hyperkolesterolæmi: Værdier efter 8-12 timers fastende blodprøve: total kolesterol >250 mg/dL eller LDL >180 mg/dL eller hypertriacylglycerolæmi (triacylglycerol >300 mg/dL) inden for - 45 dage fra screeningsbesøget.
11. WBC <2500/mikroL eller ANC <1.000/mikroL, Hgb <9,0 g/dL eller trombocytter <70.000/mikroL eller absolut lymfocytantal < 500/mikroL.
12. Gravide eller ammende kvinder. Kvinder med barnalderpotentiale skal have en negativ graviditetstest ved screening.
13. En historie med stof- eller alkoholmisbrug inden for de 6 måneder før screening.
14. Modtager i øjeblikket hemodialyse, peritonealdialyse eller intestinal dialyse.
15. Aktiv infektion, der kræver brug af orale eller intravenøse antibiotika, uafklaret mindst 14 dage før administration af den første dosis af studiemedicinen.
16. Aktive kroniske infektioner inklusive, men ikke begrænset til, HIV, Hepatitis B, Hepatitis C og BK-viræmi ved screeningsbesøget.
17. Nuværende eller tidligere diagnose af malign sygdom, undtagen basalcelle- eller pladeepitelcarcinom i huden med komplet excision og klare grænser eller adækvat behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen.
18. Kendt aktiv tuberkulose. Deltagere med behandlet latent tuberkulose (LTB) vil være berettiget til at deltage. Deltagere med ubehandlet LTB vil ikke blive udelukket, men vil blive evalueret af en infektionssygdomskonsulent og kan blive berettiget til forsøget baseret på infektionssygdomskonsulentens anbefalinger.
19. Historie med alvorlige eller systemiske infektioner forårsaget af almindelige patogener, eller historie med infektion med patogener, der normalt ikke forårsager menneskesygdom.
20. Deltagere med aktiv nyre- eller centralnervesystemsygdom eller et højt aktivitetsniveau i ethvert organsystem (undtagen led) i ESSDAI54.

21. Deltagere med kendte øgede risikofaktorer for større uønskede hjertebegivenheder (MACE) inklusive en historie med:

    • Iskæmisk hjertesygdom (f.eks. historie med akut myokardieinfarkt)
    • Hjertesvigt
    • Kardiomyopati
    • Svær klapsygdom
    • Signifikante arytmier
    • Kronisk nyresvigt
    • Cerebrovaskulært uheld eller transient iskæmisk anfald
    • Ukontrolleret diabetes mellitus
    • Ukontrolleret hypertension
    • Nuværende rygere eller tidligere rygere med mindre end 3 år siden fuldstændig ophør og/eller >20 pakkeår rygehistorie.
22. Signifikant nedsættelse af større organfunktion (lunger, hjerte, lever, nyrer) eller enhver tilstand, der efter forsøgslederens vurdering ville bringe deltagerens sikkerhed i fare efter eksponering for Tofacitinib.
23. Kendt historie med arteriel eller venøs trombose eller i høj risiko for blodproppelsforstyrrelse
24. Psykisk sygdom eller historie med medicinsk non-compliance, som studieteamet mener vil gøre patienten usandsynlig til at gennemføre studiet
25. Ukontrolleret thyreoideasygdom som bestemt af PI eller medicinsk ansvarlig forsøgsleder.
26. Kendte allergiske reaktioner over for Tofacitinib eller dets komponenter
27. Behandling med et andet undersøgelseslægemiddel/-intervention inden for seks måneder, undtagen COVID-19-vacciner eller terapier, der har fået FDA's nødhjælpsgodkendelse.