Seguridad de Tofacitinib, un inhibidor oral de Janus quinasa, en la enfermedad de Sjögren primaria

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Los participantes adultos con enfermedad de Sjögren (SjD) con actividad leve a moderada serán elegibles para este estudio. Los participantes inscritos pueden ser naive o haber fallado en la terapia inmunosupresora más allá de los antimaláricos y glucocorticoides; para prevenir sesgos en la cohorte de participantes con enfermedad más recalcitrante. Esperamos que Tofacitinib sea una terapia potencial de segunda línea, además de los antimaláricos y glucocorticoides, dependiendo de la presentación inicial y respuesta del participante. Las mujeres y miembros de grupos minoritarios, si son elegibles, serán incluidos de acuerdo con la Política del NIH sobre la Inclusión de Mujeres y Minorías como Participantes en Investigación que Involucra a Participantes Humanos.

Además, se contactará a los participantes del estudio 20-D-0131 (Seguridad de Tofacitinib, un inhibidor oral de la Janus Quinasa, en el síndrome de Sjögren primario Ensayo clínico controlado con placebo Fase Ib-IIa y estudios mecanicistas asociados) que al desenmascaramiento recibieron placebo y se les pedirá que regresen al estudio para participar en este estudio.

Para ser elegible para participar en este estudio, un individuo debe cumplir todos los siguientes criterios:

1. Capacidad del participante para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
2. Participación e inscripción en el protocolo complementario, 15-D-0051, Caracterización de Enfermedades con Afectación de las Glándulas Salivales.
3. Declaración de voluntad para cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
4. Hombre o mujer, con edad entre 18 y 75 años.
5. En buen estado de salud general evidenciado por la historia médica.
6. Cumple los criterios de clasificación del Grupo de Consenso Americano Europeo de 2002 para la enfermedad de Sjögren o los Criterios de Clasificación del Colegio Americano de Reumatología/Liga Europea contra el Reumatismo de 2016 (ACR-EULAR) con actividad de enfermedad leve a moderada definida como ESSDAI entre 0 y 13 en la visita de cribado y flujo salival estimulado >0 ml/min/glándula.
7. Capacidad para tomar medicación oral y estar dispuesto a adherirse al régimen de intervención del estudio.
8. Si está en glucocorticoides, la dosis debe ser inferior a 10 mg diarios y estable durante las 4 semanas (28 días) previas a la visita de cribado.
9. Si está en hidroxicloroquina u otros antimaláricos como cloroquina o quinacrina, la dosis debe haber sido estable durante las 12 semanas (96 días) previas a la visita de cribado. La dosis máxima permitida es hidroxicloroquina hasta 400 mg/día o 6.5 mg/kg/día si es más de 400 mg/día. La dosis máxima permitida para fosfato de cloroquina es hasta 500 mg diarios y para quinacrina hasta 100 mg diarios.
10. Los participantes pueden estar en medicamentos hipolipemiantes si se iniciaron al menos 3 meses antes de la visita de cribado y la dosis debe ser estable durante 4 semanas (28 días) antes de la entrada al estudio.
11. Hombres y mujeres con potencial reproductivo deben acordar practicar medidas anticonceptivas efectivas. Las mujeres deben usar anticoncepción adecuada si tienen potencial de embarazo documentado por un clínico, a menos que los participantes o su cónyuge se hayan sometido previamente a un procedimiento de esterilización. Las medidas anticonceptivas adecuadas son: dispositivo intrauterino (DIU) solo o implantes hormonales, parches hormonales, inyectables u anticonceptivos orales más un método de barrera (condón masculino, condón femenino o diafragma), abstinencia o pareja vasectomizada.
12. Acuerdo para adherirse a las Consideraciones de Estilo de Vida durante toda la duración del estudio.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Para ser elegible para participar en este estudio, un individuo no debe cumplir ninguno de los siguientes criterios:

1. Tratamiento actual o previo con rituximab, belimumab o cualquier otro agente biológico en los 6 meses previos al cribado.
2. Tratamiento actual o previo con Tofacitinib durante más de 6 meses en los últimos 2 años previos al cribado.
3. Tratamiento actual con metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetilo, ciclosporina, tacrolimus u otros fármacos inmunomoduladores menos comunes como los que caen en la clase de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), no especificados de otro modo aquí. Los participantes previamente en metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetilo, ciclosporina o tacrolimus, u otros FAME deben haber retirado el fármaco durante al menos 8 semanas (56 días) en el momento del cribado. El uso de preparaciones tópicas u oftálmicas de ciclosporina, tacrolimus u otros FAME está permitido y no requiere un período de retirada de 8 semanas.
4. Tratamiento con ciclofosfamida, metilprednisolona en pulsos o IVIG dentro de los 6 meses previos al cribado.
5. Tratamiento actual con inhibidores potentes del Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (p. ej., ketoconazol) o recibir uno o más medicamentos concomitantes que resulten en inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (p. ej., fluconazol) que aumentarían la disponibilidad sérica de Tofacitinib. Se permite el tratamiento pasado con el agente si fue más de una semana antes de la administración de la primera dosis del medicamento del estudio.

6. Antecedentes de enfermedad hepática crónica, sin incluir enfermedad hepática crónica relacionada con Sjögren bien controlada o LFT elevadas:

   • ALT o AST >= 2x límite superior normal en el cribado
   • Bilirrubina no conjugada en suero > 2 mg/dL en el cribado
7. Creatinina sérica >1.5 mg/dL.
8. Relación proteína/creatinina de más de 1 mg/dL en el cribado (repetida y confirmada tres veces o confirmada con proteína en orina de 24 horas de más de 1000 mg).
9. Sedimento urinario activo (leucocitos, eritrocitos o cilindros celulares mixtos 1+ o más /hpf).
10. Hipercolesterolemia: Valores después de muestra de sangre en ayunas de 8-12 horas: colesterol total >250 mg/dL o LDL >180 mg/dL o hipertrigliceridemia (triglicéridos >300 mg/dL) dentro de los 45 días de la visita de cribado.
11. Leucocitos <2500/microL o ANC <1,000/microL, Hgb <9.0 g/dL o plaquetas <70,000/microL o recuento absoluto de linfocitos < 500/microL.
12. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Las mujeres con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo negativa en el cribado.
13. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol dentro de los 6 meses previos al cribado.
14. Recibir actualmente hemodiálisis, diálisis peritoneal o diálisis intestinal.
15. Infección activa que requiera el uso de antibióticos orales o intravenosos no resuelta al menos 14 días antes de la administración de la primera dosis del medicamento del estudio.
16. Infecciones crónicas activas incluyendo pero no limitadas a VIH, Hepatitis B, Hepatitis C y viremia BK en la visita de cribado.
17. Diagnóstico actual o previo de enfermedad maligna, excepto carcinoma de células basales o escamosas de la piel con escisión completa y bordes claros o carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente.
18. Tuberculosis activa conocida. Los participantes con tuberculosis latente (LTB) tratada serán elegibles para participar. Los participantes con LTB no tratada no serán excluidos pero serán evaluados por un consultor de enfermedades infecciosas (I.D.) y pueden volverse elegibles para el ensayo basado en las recomendaciones del consultor de enfermedades infecciosas.
19. Antecedentes de infecciones graves o sistémicas causadas por patógenos comunes, o antecedentes de infección con patógenos que normalmente no causan enfermedad humana.
20. Participantes con enfermedad renal o del sistema nervioso central activa o un nivel alto de actividad en cualquier sistema de órganos (excepto articular) en ESSDAI54.

21. Participantes con factores de riesgo conocidos aumentados para eventos cardiacos adversos mayores (MACE) incluyendo antecedentes de:

    • Enfermedad isquémica cardiaca (p. ej., antecedentes de infarto agudo de miocardio)
    • Insuficiencia cardiaca
    • Cardiomiopatía
    • Enfermedad valvular cardiaca grave
    • Arritmias significativas
    • Insuficiencia renal crónica
    • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
    • Diabetes mellitus no controlada
    • Hipertensión no controlada
    • Fumadores actuales o exfumadores con menos de 3 años desde el cese completo y/o >20 paquetes-año de historia de tabaquismo.
22. Deterioro significativo de la función de órganos principales (pulmón, corazón, hígado, riñón) o cualquier condición que, en opinión del Investigador, pondría en peligro la seguridad del participante tras la exposición al Tofacitinib.
23. Antecedentes conocidos de trombosis arterial o venosa o alto riesgo de trastorno de coagulación.
24. Enfermedad psiquiátrica o antecedentes de incumplimiento médico que el equipo del estudio considere que hará que el paciente sea poco probable que complete el estudio.
25. Enfermedad tiroidea no controlada según lo determinado por el PI o investigador médico responsable.
26. Reacciones alérgicas conocidas a Tofacitinib o sus componentes.
27. Tratamiento con otro fármaco/intervención investigacional dentro de los seis meses excepto vacunas COVID-19 o terapias que hayan recibido una autorización de emergencia de la FDA.