Segurança do Tofacitinib, um Inibidor Oral da Janus Quinase, na Doença de Sjogren Primária

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Participantes adultos com SjD com atividade de doença ligeira a moderada serão elegíveis para este estudo. Os participantes inscritos podem ser ingénuos ou ter falhado terapia imunossupressora para além de antimaláricos e glucocorticoides; para prevenir enviesamento na coorte de participantes com doença mais recalcitrante. Esperamos que o Tofacitinib seja uma potencial terapia de segunda linha, além de antimaláricos e glucocorticoides, dependendo da apresentação inicial e resposta do participante. Mulheres e membros de grupos minoritários, se elegíveis, serão incluídos de acordo com a Política do NIH sobre Inclusão de Mulheres e Minorias como Participantes em Investigação Envolvendo Participantes Humanos.

Além disso, participantes do 20-D-0131 (Segurança do Tofacitinib, um inibidor oral da Janus Quinase, na síndrome de Sjogren primária Estudo clínico controlado por placebo Fase Ib-IIa e estudos mecanísticos associados) que, na revelação do tratamento, receberam placebo serão contactados e convidados a regressar ao estudo para participar neste estudo.

Para ser elegível para participar neste estudo, um indivíduo deve cumprir todos os seguintes critérios:

1. Capacidade do participante para compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
2. Participação e inscrição no protocolo complementar, 15-D-0051, Caracterização de Doenças com Envolvimento da Glândula Salivar.
3. Declaração de vontade de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo
4. Masculino ou feminino, com idade entre 18-75 anos
5. Em bom estado geral de saúde, conforme evidenciado pelo historial médico
6. Preenche os critérios de classificação do Grupo de Consenso Americano Europeu de 2002 para doença de Sjogren ou os Critérios de Classificação do Colégio Americano de Reumatologia/Liga Europeia contra o Reumatismo de 2016 (ACR-EULAR) com atividade de doença ligeira a moderada definida como ESSDAI entre 0 a 13 na visita de rastreio e fluxo salivar estimulado >0 ml/min/glândula.
7. Capacidade para tomar medicação oral e vontade de aderir ao regime de intervenção do estudo
8. Se em glucocorticoides, a dose deve ser inferior a 10 mg diários e estável nas 4 semanas (28 dias) anteriores à visita de rastreio.
9. Se em hidroxicloroquina ou outros antimaláricos como cloroquina ou quinacrina, a dose deve ter sido estável nas 12 semanas (96 dias) anteriores à visita de rastreio. A dose máxima permitida é hidroxicloroquina até 400 mg/dia ou 6,5 mg/kg/dia se superior a 400 mg/dia. A dose máxima permitida para fosfato de cloroquina é até 500 mg diários e para quinacrina até 100 mg diários.
10. Os participantes podem estar em medicamentos para baixar os lípidos se iniciados pelo menos 3 meses antes da visita de rastreio e a dose deve ser estável durante 4 semanas (28 dias) antes da entrada no estudo.
11. Homens e mulheres com potencial de reprodução devem concordar em praticar medidas contracetivas eficazes. As mulheres devem estar em contraceção adequada se tiverem potencial de gravidez documentado por um clínico, a menos que os participantes ou cônjuge tenham sido submetidos previamente a um procedimento de esterilização. Medidas contracetivas adequadas são: dispositivo intrauterino (DIU) isolado ou implantes hormonais, adesivos hormonais, injetáveis ou contraceptivos orais mais um método de barreira (preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma), abstinência ou parceiro vasectomizado.
12. Acordo em aderir a Considerações de Estilo de Vida durante toda a duração do estudo

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Para ser elegível para participar neste estudo, um indivíduo não deve cumprir nenhum dos seguintes critérios:

1. Tratamento atual ou prévio com rituximab, belimumab ou qualquer outro agente biológico nos 6 meses anteriores ao rastreio.
2. Tratamento atual ou prévio com Tofacitinib por mais de 6 meses nos últimos 2 anos antes do rastreio.
3. Tratamento atual com metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetil, ciclosporina, tacrolimus ou outros fármacos imunomoduladores menos comuns, como os que se enquadram na classe de fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs), não especificados de outra forma aqui. Participantes previamente em metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetil, ciclosporina ou tacrolimus, ou outros DMARDs devem ter interrompido o fármaco pelo menos 8 semanas (56 dias) no momento do rastreio. O uso de preparações tópicas ou oftálmicas de ciclosporina, tacrolimus ou outros DMARDs é permitido e não requer um período de interrupção de 8 semanas.
4. Tratamento com ciclofosfamida, metilprednisolona em pulsos ou IVIG dentro de 6 meses antes do rastreio.
5. Tratamento atual com inibidores potentes do Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ex., cetoconazol) ou receber um ou mais medicamentos concomitantes que resultem em inibição moderada do CYP3A4 e inibição potente do CYP2C19 (ex., fluconazol) que aumentariam a disponibilidade sérica do Tofacitinib. Tratamento passado com o agente é permitido se foi há mais de uma semana antes da administração da primeira dose da medicação do estudo.

6. Historial de doença hepática crónica, não incluindo doença hepática crónica relacionada com Sjogren bem controlada ou LFTs elevadas:

   • ALT ou AST >= 2x limite superior do normal no rastreio
   • Bilirrubina não conjugada sérica > 2mg/dL no rastreio
7. Creatinina sérica >1,5mg/dL.
8. Razão proteína para creatinina superior a 1mg/dL no rastreio (repetida e confirmada três vezes ou confirmada com proteína urinária de 24 horas superior a 1000mg).
9. Sedimento urinário ativo (WBC, RBC ou cilindros celulares mistos 1+ ou mais /hpf).
10. Hipercolesterolemia: Valores após amostra de sangue em jejum de 8-12 horas: colesterol total >250 mg/dL ou LDL >180 mg/dL ou hipertrigliceridemia (triglicerídeos >300 mg/dL) dentro de - 45 dias da visita de rastreio.
11. WBC <2500/microL ou ANC <1.000/microL, Hgb <9,0 g/dL ou plaquetas <70.000/microL ou contagem absoluta de linfócitos < 500/microL.
12. Mulheres grávidas ou a amamentar. Mulheres com potencial de gravidez são obrigadas a ter um teste de gravidez negativo no rastreio.
13. Historial de abuso de drogas ou álcool nos 6 meses anteriores ao rastreio.
14. Atualmente a receber hemodiálise, diálise peritoneal ou diálise intestinal.
15. Infeção ativa que requer o uso de antibióticos orais ou intravenosos não resolvida pelo menos 14 dias antes da administração da primeira dose da medicação do estudo.
16. Infeções crónicas ativas incluindo, mas não limitadas a, VIH, Hepatite B, Hepatite C e viremia BK na visita de rastreio.
17. Diagnóstico atual ou prévio de doença maligna, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele com excisão completa e margens limpas ou carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado.
18. Tuberculose ativa conhecida. Participantes com tuberculose latente (TBL) tratada serão elegíveis para participar. Participantes com TBL não tratada não serão excluídos, mas serão avaliados por um consultor de doenças infeciosas (D.I.) e podem tornar-se elegíveis para o ensaio com base nas recomendações do consultor de doenças infeciosas.
19. Historial de infeções graves ou sistémicas causadas por agentes patogénicos comuns, ou historial de infeção com agentes patogénicos que normalmente não causam doença humana.
20. Participantes com doença renal ou do sistema nervoso central ativa ou um nível de atividade elevado em qualquer sistema orgânico (exceto articular) no ESSDAI54.

21. Participantes com fatores de risco conhecidos aumentados para evento cardíaco adverso maior (MACE) incluindo historial de:

    • Doença cardíaca isquémica (ex., historial de enfarte agudo do miocárdio)
    • Insuficiência cardíaca
    • Cardiomiopatia
    • Doença valvular cardíaca grave
    • Arritmias significativas
    • Insuficiência renal crónica
    • Acidente cerebrovascular ou ataque isquémico transitório
    • Diabetes mellitus não controlado
    • Hipertensão não controlada
    • Fumadores atuais ou ex-fumadores com menos de 3 anos desde a cessação completa e/ou >20 anos-maço de historial de tabagismo.
22. Comprometimento significativo da função de órgãos principais (pulmão, coração, fígado, rim) ou qualquer condição que, na opinião do Investigador, colocaria em risco a segurança do participante após exposição ao Tofacitinib.
23. Historial conhecido de trombose arterial ou venosa ou alto risco para distúrbio de coagulação
24. Doença psiquiátrica ou historial de não cumprimento médico que a equipa do estudo considere tornar o doente pouco provável de completar o estudo
25. Doença tiroideia não controlada conforme determinado pelo PI ou investigador responsável medicamente.
26. Reações alérgicas conhecidas ao Tofacitinib ou seus componentes
27. Tratamento com outro fármaco/intervenção em investigação dentro de seis meses, exceto vacinas ou terapias COVID-19 que tenham recebido autorização de emergência da FDA.