Безопасность Тофацитиниба, перорального ингибитора Янус-киназы, при первичном синдроме Шегрена

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

Взрослые участники с синдромом Шегрена (SjD) с легкой или умеренной активностью заболевания будут иметь право на участие в этом исследовании. Зачисленные участники могут быть наивными к терапии или иметь неудачный опыт иммуносупрессивной терапии помимо антималярийных препаратов и глюкокортикоидов; чтобы предотвратить смещение в когорте участников с более устойчивым заболеванием. Мы ожидаем, что тофацитиниб является потенциальной терапией второй линии, в дополнение к антималярийным препаратам и глюкокортикоидам, в зависимости от первоначальной клинической картины и ответа участника. Женщины и представители меньшинств, если они соответствуют критериям, будут включены в соответствии с политикой NIH по включению женщин и меньшинств в качестве участников исследований с участием людей.

Кроме того, участники исследования 20-D-0131 (Безопасность тофацитиниба, перорального ингибитора янус-киназы, при первичном синдроме Шегрена, фаза Ib-IIa, плацебо-контролируемое клиническое испытание и связанные механистические исследования), которые при раскрытии получили плацебо, будут связаны и приглашены вернуться в исследование для участия в данном исследовании.

Для участия в этом исследовании человек должен соответствовать всем следующим критериям:

1. Способность участника понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
2. Участие и включение в сопутствующий протокол 15-D-0051, Характеристика заболеваний с вовлечением слюнных желез.
3. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на протяжении всего исследования.
4. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 75 лет.
5. Хорошее общее состояние здоровья, подтвержденное медицинским анамнезом.
6. Соответствие классификационным критериям Американско-Европейской консенсусной группы 2002 года для болезни Шегрена или критериям классификации Американского колледжа ревматологии/Европейской лиги против ревматизма (ACR-EULAR) 2016 года с легкой или умеренной активностью заболевания, определяемой как ESSDAI от 0 до 13 при скрининговом визите и стимулированный слюноотток >0 мл/мин/железа.
7. Способность принимать пероральные лекарства и готовность придерживаться режима вмешательства исследования.
8. Если принимаются глюкокортикоиды, доза должна быть менее 10 мг в день и стабильной в течение 4 недель (28 дней) до скринингового визита.
9. Если принимаются гидроксихлорохин или другие антималярийные препараты, такие как хлорохин или хинидин, доза должна быть стабильной в течение 12 недель (96 дней) до скринингового визита. Максимально допустимая доза гидроксихлорохина составляет до 400 мг/сут или 6,5 мг/кг/сут, если более 400 мг/сут. Максимально допустимая доза фосфата хлорохина составляет до 500 мг в сутки, а для хинина — до 100 мг в сутки.
10. Участники могут принимать препараты, снижающие уровень липидов, если они были начаты не менее чем за 3 месяца до скринингового визита, и доза должна быть стабильной в течение 4 недель (28 дней) до включения в исследование.
11. Мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом должны согласиться применять эффективные методы контрацепции. Женщины должны использовать адекватную контрацепцию, если они имеют детородный потенциал, подтвержденный врачом, если только участники или их супруг(а) ранее не прошли процедуру стерилизации. Адекватными методами контрацепции являются: внутриматочная спираль (ВМС) отдельно или гормональные имплантаты, гормональные пластыри, инъекционные или пероральные контрацептивы плюс барьерный метод (мужской презерватив, женский презерватив или диафрагма), воздержание или вазэктомированный партнер.
12. Согласие соблюдать рекомендации по образу жизни на протяжении всего исследования.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

Для участия в этом исследовании человек не должен соответствовать ни одному из следующих критериев:

1. Текущее или предыдущее лечение ритуксимабом, белимумабом или любым другим биологическим агентом в течение 6 месяцев до скрининга.
2. Текущее или предыдущее лечение тофацитинибом более 6 месяцев в течение последних 2 лет до скрининга.
3. Текущее лечение метотрексатом, азатиоприном, микофенолата мофетилом, циклоспорином, такролимусом или другими менее распространенными иммуномодулирующими препаратами, такими как те, которые относятся к классу болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов (БМАРП), не указанных здесь иначе. Участники, ранее принимавшие метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклоспорин или такролимус, или другие БМАРП, должны были отменить препарат не менее чем за 8 недель (56 дней) на момент скрининга. Использование местных или офтальмологических препаратов циклоспорина, такролимуса или других БМАРП разрешено и не требует 8-недельного периода отмены.
4. Лечение циклофосфамидом, пульс-метилпреднизолоном или ВВИГ в течение 6 месяцев до скрининга.
5. Текущее лечение мощными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например, кетоконазол) или прием одного или нескольких сопутствующих препаратов, которые приводят как к умеренному ингибированию CYP3A4, так и к мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), что увеличило бы доступность тофацитиниба в сыворотке. Предыдущее лечение таким агентом разрешено, если оно было более чем за неделю до введения первой дозы исследуемого препарата.

6. Анамнез хронического заболевания печени, не включая хорошо контролируемое хроническое заболевание печени, связанное с синдромом Шегрена, или повышенные показатели печеночных ферментов:

   • АЛТ или АСТ >= 2x верхней границы нормы при скрининге
   • Сывороточный неконъюгированный билирубин > 2 мг/дл при скрининге
7. Сывороточный креатинин >1,5 мг/дл.
8. Соотношение белка к креатинину более 1 мг/дл при скрининге (повторно и подтверждено три раза или подтверждено суточной мочой с содержанием белка более 1000 мг).
9. Активный мочевой осадок (лейкоциты, эритроциты или смешанные клеточные цилиндры 1+ или более / в поле зрения).
10. Гиперхолестеринемия: значения после взятия крови натощак в течение 8-12 часов: общий холестерин >250 мг/дл или ЛПНП >180 мг/дл или гипертриглицеридемия (триглицериды >300 мг/дл) в течение - 45 дней до скринингового визита.
11. Лейкоциты <2500/мкл или АНК <1,000/мкл, гемоглобин <9,0 г/дл или тромбоциты <70,000/мкл или абсолютное количество лимфоцитов < 500/мкл.
12. Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге.
13. Анамнез злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение 6 месяцев до скрининга.
14. В настоящее время получают гемодиализ, перитонеальный диализ или кишечный диализ.
15. Активная инфекция, требующая применения пероральных или внутривенных антибиотиков, не разрешившаяся как минимум за 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
16. Активные хронические инфекции, включая, но не ограничиваясь, ВИЧ, гепатит B, гепатит C и BK-виремия при скрининговом визите.
17. Текущий или предыдущий диагноз злокачественного заболевания, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи с полным иссечением и чистыми краями или адекватно леченной карциномы in situ шейки матки.
18. Известный активный туберкулез. Участники с леченным латентным туберкулезом (ЛТБ) будут иметь право на участие. Участники с нелеченным ЛТБ не будут исключены, но будут оценены консультантом по инфекционным заболеваниям и могут стать подходящими для исследования на основе рекомендаций консультанта по инфекционным заболеваниям.
19. Анамнез тяжелых или системных инфекций, вызванных обычными патогенами, или анамнез инфекции патогенами, которые обычно не вызывают заболевания у людей.
20. Участники с активным заболеванием почек или центральной нервной системы или высоким уровнем активности в любой органной системе (кроме суставной) по ESSDAI54.

21. Участники с известными факторами повышенного риска серьезных неблагоприятных сердечных событий (MACE), включая анамнез:

    • Ишемической болезни сердца (например, анамнез острого инфаркта миокарда)
    • Сердечной недостаточности
    • Кардиомиопатии
    • Тяжелого порока сердца
    • Значительных аритмий
    • Хронической почечной недостаточности
    • Цереброваскулярного инсульта или транзиторной ишемической атаки
    • Неконтролируемого сахарного диабета
    • Неконтролируемой гипертензии
    • Курящих в настоящее время или бывших курильщиков с менее чем 3 годами полного прекращения и/или >20 пачко-лет истории курения.
22. Значительное нарушение функции основных органов (легкие, сердце, печень, почки) или любое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность участника после воздействия тофацитиниба.
23. Известный анамнез артериального или венозного тромбоза или высокий риск нарушения свертываемости крови.
24. Психическое заболевание или анамнез несоблюдения медицинских рекомендаций, которые, по мнению исследовательской группы, делают маловероятным завершение исследования пациентом.
25. Неконтролируемое заболевание щитовидной железы, определенное главным исследователем или ответственным медицинским исследователем.
26. Известные аллергические реакции на тофацитиниб или его компоненты.
27. Лечение другим исследуемым препаратом/вмешательством в течение шести месяцев, за исключением вакцин против COVID-19 или терапий, получивших разрешение FDA на экстренное применение.