Veiligheid van Tofacitinib, een orale Januskinaseremmer, bij primair syndroom van Sjögren

• INCLUSIECRITERIA

Volwassen SjD-deelnemers met milde tot matige ziekteactiviteit komen in aanmerking voor deze studie. Ingeschreven deelnemers kunnen naïef zijn of gefaalde immunosuppressieve therapie hebben gehad naast antimalariamiddelen en glucocorticosteroïden; om vertekening in de cohort van deelnemers met meer weerbarstige ziekte te voorkomen. We verwachten dat Tofacitinib een potentiële tweedelijnstherapie is, naast antimalariamiddelen en glucocorticosteroïden, afhankelijk van de initiële presentatie en respons van de deelnemer. Vrouwen en leden van minderheidsgroepen, indien in aanmerking komend, worden opgenomen in overeenstemming met het NIH-beleid over inclusie van vrouwen en minderheden als deelnemers aan onderzoek met menselijke deelnemers.

Daarnaast zullen deelnemers aan 20-D-0131 (Veiligheid van Tofacitinib, een orale Januskinaseremmer, bij primair syndroom van Sjögren Fase Ib-IIa placebo-gecontroleerde klinische studie en bijbehorende mechanistische studies) die bij ontblinding placebo kregen, worden benaderd en gevraagd terug te keren naar de studie om deel te nemen aan deze studie.

Om in aanmerking te komen voor deelname aan deze studie, moet een individu aan alle volgende criteria voldoen:

1. Vermogen van de deelnemer om te begrijpen en bereidheid om een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsverklaring te ondertekenen.
2. Deelname en inschrijving in begeleidend protocol, 15-D-0051, Karakterisering van ziekten met speekselklierbetrokkenheid.
3. Vermelde bereidheid om alle studievoorwaarden na te leven en beschikbaarheid gedurende de studieduur
4. Man of vrouw, leeftijd tussen 18-75 jaar
5. In goede algemene gezondheid zoals blijkt uit medische voorgeschiedenis
6. Voldoet aan de 2002 American European Consensus Group classificatiecriteria voor de ziekte van Sjögren of 2016 American College of Rheumatology/European League against Rheumatism Classificatiecriteria (ACR-EULAR) met milde tot matige ziekteactiviteit gedefinieerd als ESSDAI tussen 0 en 13 bij het screeningsbezoek en >0 ml/min/klier gestimuleerde speekselstroom.
7. Vermogen om orale medicatie in te nemen en bereidheid om zich aan het studie-interventieregime te houden
8. Indien op glucocorticosteroïden, moet de dosis lager zijn dan 10 mg dagelijks en stabiel zijn gedurende de 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan het screeningsbezoek.
9. Indien op hydroxychloroquine of andere antimalariamiddelen zoals chloroquine of quinacrine, moet de dosis stabiel zijn geweest gedurende de 12 weken (96 dagen) voorafgaand aan het screeningsbezoek. De maximaal toegestane dosis is hydroxychloroquine tot 400 mg/dag of 6,5 mg/kg/dag indien meer dan 400 mg/dag. De maximaal toegestane dosis voor chloorquinefosfaat is tot 500 mg dagelijks en voor quinacrine tot 100 mg dagelijks.
10. Deelnemers mogen lipidenverlagende medicatie gebruiken indien gestart minimaal 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek en de dosis moet stabiel zijn gedurende 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan studie-inschrijving.
11. Mannen en vrouwen met voortplantingspotentieel moeten akkoord gaan met effectieve anticonceptiemaatregelen. Vrouwen moeten adequate anticonceptie gebruiken als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, gedocumenteerd door een clinicus, tenzij deelnemers of partner eerder een sterilisatieprocedure hebben ondergaan. Adequate anticonceptiemaatregelen zijn: alleen spiraaltje (IUD) of hormoonimplantaten, hormoonpleisters, injecteerbare of orale anticonceptiva plus een barrièremethode (mannencondoom, vrouwencondoom of diafragma), onthouding of een gesteriliseerde partner.
12. Overeenkomst om zich gedurende de hele studieduur te houden aan Levensstijloverwegingen

EXCLUSIECRITERIA

Om in aanmerking te komen voor deelname aan deze studie, mag een individu niet aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Huidige of eerdere behandeling met rituximab, belimumab of enig ander biologisch middel in de 6 maanden voorafgaand aan screening.
2. Huidige of eerdere behandeling met Tofacitinib gedurende meer dan 6 maanden in de laatste 2 jaar voorafgaand aan screening.
3. Huidige behandeling met methotrexaat, azathioprine, mycofenolaatmofetil, ciclosporine, tacrolimus of andere minder gebruikelijke immunomodulerende geneesmiddelen zoals die behorend tot de klasse van disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), niet anderszins gespecificeerd hierin. Deelnemers die eerder methotrexaat, azathioprine, mycofenolaatmofetil, ciclosporine of tacrolimus of andere DMARDs gebruikten, moeten het geneesmiddel minimaal 8 weken (56 dagen) voor screening hebben gestaakt. Het gebruik van topische of oftalmische preparaten van ciclosporine, tacrolimus of andere DMARDs is toegestaan en vereist geen stakingsperiode van 8 weken.
4. Behandeling met cyclofosfamide, pulsmethylprednisolon of IVIG binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.
5. Huidige behandeling met sterke remmers van Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) (bijv. ketoconazol) of ontvangst van een of meer gelijktijdige medicaties die zowel matige remming van CYP3A4 als sterke remming van CYP2C19 veroorzaken (bijv. fluconazol) die de serum beschikbaarheid van Tofacitinib zouden verhogen. Eerdere behandeling met het middel is toegestaan indien dit meer dan een week voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis studiemedicatie was.

6. Geschiedenis van chronische leverziekte, exclusief goed gecontroleerde Sjögren-gerelateerde chronische leverziekte of verhoogde LFT's:

   • ALT of AST >= 2x bovengrens normaal bij screening
   • Serum ongeconjugeerd bilirubine > 2mg/dL bij screening
7. Serumcreatinine >1,5mg/dL.
8. Eiwit tot creatinine ratio van meer dan 1mg/dL bij screening (driemaal herhaald en bevestigd of bevestigd met 24-uurs urine-eiwit van meer dan 1000mg).
9. Actief urinesediment (WBC, RBC of gemengde cellulaire casts 1+ of meer /hpf).
10. Hypercholesterolemie: Waarden na 8-12 uur vasten bloedmonster: totaal cholesterol >250 mg/dL of LDL >180 mg/dL of hypertriglyceridemie (triglyceride >300 mg/dL) binnen - 45 dagen van screeningsbezoek.
11. WBC <2500/microL of ANC <1.000/microL, Hgb <9,0 g/dL of bloedplaatjes <70.000/microL of absoluut lymfocytenaantal < 500/microL.
12. Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening.
13. Een geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen de 6 maanden voorafgaand aan screening.
14. Momenteel hemodialyse, peritoneale dialyse of intestinale dialyse ondergaand.
15. Actieve infectie die gebruik van orale of intraveneuze antibiotica vereist, niet opgelost minimaal 14 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis studiemedicatie.
16. Actieve chronische infecties inclusief maar niet beperkt tot HIV, Hepatitis B, Hepatitis C en BK-viremie bij screeningsbezoek.
17. Huidige of eerdere diagnose van kwaadaardige ziekte, uitgezonderd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid met volledige excisie en heldere marges of adequaat behandelde in situ carcinoma van de cervix.
18. Bekende actieve tuberculose. Deelnemers met behandelde latente tuberculose (LTB) komen in aanmerking voor deelname. Deelnemers met onbehandelde LTB worden niet uitgesloten maar worden geëvalueerd door een infectieziekten (I.D.) consultant en kunnen in aanmerking komen voor de studie op basis van aanbevelingen van de infectieziektenconsultant.
19. Geschiedenis van ernstige of systemische infecties veroorzaakt door veelvoorkomende pathogenen, of geschiedenis van infectie met pathogenen die normaal geen humane ziekte veroorzaken.
20. Deelnemers met actieve nier- of centrale zenuwstelselziekte of een hoog activiteitsniveau in elk orgaansysteem (behalve articulair) in ESSDAI54.

21. Deelnemers met bekende verhoogde risicofactoren voor major adverse cardiac event (MACE) inclusief een geschiedenis van:

    • Ischemische hartziekte (bijv. geschiedenis van acuut myocardinfarct)
    • Hartfalen
    • Cardiomyopathie
    • Ernstige klephartziekte
    • Significante aritmieën
    • Chronisch nierfalen
    • Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval
    • Ongereguleerde diabetes mellitus
    • Ongereguleerde hypertensie
    • Huidige rokers of ex-rokers met minder dan 3 jaar sinds volledige stopzetting en/of >20 pakjaren rookgeschiedenis.
22. Significante beperking van belangrijke orgaanfunctie (long, hart, lever, nier) of elke aandoening die, naar mening van de Onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou brengen na blootstelling aan Tofacitinib.
23. Bekende geschiedenis van arteriële of veneuze trombose of hoog risico op stollingsstoornis
24. Psychiatrische ziekte of geschiedenis van medische non-compliance waarvan het studieteam denkt dat het de patiënt onwaarschijnlijk maakt de studie te voltooien
25. Ongereguleerde schildklieraandoening zoals bepaald door PI of medisch verantwoordelijke onderzoeker.
26. Bekende allergische reacties op Tofacitinib of zijn componenten
27. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel/interventie binnen zes maanden, uitgezonderd COVID-19-vaccins of therapieën die een FDA-noodtoestemming hebben gekregen.