Sicurezza del Tofacitinib, un Inibitore Orale della Janus Chinasi, nella Sindrome di Sjögren Primaria

• CRITERI DI INCLUSIONE

Partecipanti adulti con SjD con attività di malattia da lieve a moderata saranno idonei per questo studio. I partecipanti arruolati possono essere naive o aver fallito la terapia immunosoppressiva oltre agli antimalarici e ai glucocorticoidi; per prevenire bias nella coorte di partecipanti con malattia più recalcitrante. Ci aspettiamo che il Tofacitinib sia una potenziale terapia di seconda linea, in aggiunta agli antimalarici e ai glucocorticoidi, a seconda della presentazione iniziale e della risposta del partecipante. Donne e membri di gruppi minoritari, se idonei, saranno inclusi in conformità con la Politica NIH sull'Inclusione di Donne e Minoranze come Partecipanti nella Ricerca che Coinvolge Partecipanti Umani.

Inoltre, i partecipanti a 20-D-0131 (Sicurezza del Tofacitinib, un inibitore orale delle Janus Chinasi, nella sindrome primaria di Sjögren Studio clinico di Fase Ib-IIa controllato con placebo e studi meccanicistici associati) che allo svelamento hanno ricevuto placebo saranno contattati e invitati a rientrare nello studio per partecipare a questo studio.

Per essere idoneo a partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Capacità del partecipante di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
2. Partecipazione e arruolamento nel protocollo complementare, 15-D-0051, Caratterizzazione delle Malattie con Coinvolgimento delle Ghiandole Salivari.
3. Dichiarata disponibilità a conformarsi a tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio
4. Maschio o femmina, di età compresa tra 18-75 anni
5. In buona salute generale come evidenziato dalla storia medica
6. Soddisfa i criteri di classificazione del 2002 dell'American European Consensus Group per la malattia di Sjögren o i Criteri di Classificazione del 2016 dell'American College of Rheumatology/European League against Rheumatism (ACR-EULAR) con attività di malattia da lieve a moderata definita come ESSDAI tra 0 e 13 alla visita di screening e >0 ml/min/ghiandola flusso salivare stimolato.
7. Capacità di assumere farmaci per via orale e disponibilità ad aderire al regime di intervento dello studio
8. Se in terapia con glucocorticoidi, la dose deve essere inferiore a 10 mg al giorno e stabile per le 4 settimane (28 giorni) precedenti la visita di screening.
9. Se in terapia con idrossiclorochina o altri antimalarici come clorochina o chinacrina, la dose deve essere stata stabile per le 12 settimane (96 giorni) precedenti la visita di screening. La dose massima consentita è idrossiclorochina fino a 400 mg/giorno o 6,5 mg/kg/giorno se superiore a 400 mg/giorno. La dose massima consentita per il fosfato di clorochina è fino a 500 mg al giorno e per la chinacrina fino a 100 mg al giorno.
10. I partecipanti possono assumere farmaci ipolipemizzanti se iniziati almeno 3 mesi prima della visita di screening e la dose deve essere stabile per 4 settimane (28 giorni) prima dell'ingresso nello studio.
11. Maschi e femmine con potenziale riproduttivo devono accettare di praticare misure contraccettive efficaci. Le femmine dovrebbero utilizzare una contraccezione adeguata se hanno potenziale riproduttivo documentato da un medico, a meno che i partecipanti o il coniuge non abbiano precedentemente subito una procedura di sterilizzazione. Le misure contraccettive adeguate sono: dispositivo intrauterino (IUD) da solo o impianti ormonali, cerotti ormonali, iniettabili o contraccettivi orali più un metodo barriera (preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma), astinenza o partner vasectomizzato.
12. Accordo ad aderire alle Considerazioni sullo Stile di Vita per tutta la durata dello studio

CRITERI DI ESCLUSIONE

Per essere idoneo a partecipare a questo studio, un individuo non deve soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

1. Trattamento attuale o precedente con rituximab, belimumab o qualsiasi altro agente biologico nei 6 mesi precedenti lo screening.
2. Trattamento attuale o precedente con Tofacitinib per più di 6 mesi negli ultimi 2 anni precedenti lo screening.
3. Trattamento attuale con metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus o altri farmaci immunomodulatori meno comuni come quelli appartenenti alla classe dei farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs), non altrimenti specificati qui. I partecipanti precedentemente in terapia con metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile, ciclosporina o tacrolimus, o altri DMARDs dovrebbero aver sospeso il farmaco per almeno 8 settimane (56 giorni) al momento dello screening. L'uso di preparazioni topiche o oftalmiche di ciclosporina, tacrolimus o altri DMARDs è permesso e non richiede un periodo di sospensione di 8 settimane.
4. Trattamento con ciclofosfamide, metilprednisolone pulsato o IVIG entro 6 mesi prima dello screening.
5. Trattamento attuale con potenti inibitori del Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (es., ketoconazolo) o ricezione di uno o più farmaci concomitanti che risultano sia in moderata inibizione del CYP3A4 che in potente inibizione del CYP2C19 (es., fluconazolo) che aumenterebbero la disponibilità sierica del Tofacitinib. Il trattamento passato con l'agente è consentito se è avvenuto più di una settimana prima della somministrazione della prima dose del farmaco dello studio.

6. Storia di malattia epatica cronica, non inclusa la malattia epatica cronica correlata a Sjögren ben controllata o LFT elevati:

   • ALT o AST >= 2x limite superiore del normale allo screening
   • Bilirubina non coniugata sierica > 2mg/dL allo screening
7. Creatinina sierica >1,5mg/dL.
8. Rapporto proteina/creatinina superiore a 1mg/dL allo screening (ripetuto e confermato tre volte o confermato con proteine urinarie delle 24 ore superiori a 1000mg).
9. Sedimento urinario attivo (WBC, RBC o cilindri cellulari misti 1+ o più /hpf).
10. Ipercolesterolemia: Valori dopo prelievo di sangue a digiuno di 8-12 ore: colesterolo totale >250 mg/dL o LDL >180 mg/dL o ipertrigliceridemia (trigliceridi >300 mg/dL) entro - 45 giorni dalla visita di screening.
11. WBC <2500/microL o ANC <1.000/microL, Hgb <9,0 g/dL o piastrine <70.000/microL o conta linfocitaria assoluta < 500/microL.
12. Donne in gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening.
13. Storia di abuso di droghe o alcol nei 6 mesi precedenti lo screening.
14. Attualmente in emodialisi, dialisi peritoneale o dialisi intestinale.
15. Infezione attiva che richiede l'uso di antibiotici orali o endovenosi non risolta almeno 14 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco dello studio.
16. Infezioni croniche attive incluso ma non limitato a HIV, Epatite B, Epatite C e viremia BK alla visita di screening.
17. Diagnosi attuale o precedente di malattia maligna, eccetto carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle con escissione completa e margini chiari o carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato.
18. Tubercolosi attiva nota. I partecipanti con tubercolosi latente trattata (LTB) saranno idonei a partecipare. I partecipanti con LTB non trattata non saranno esclusi ma saranno valutati da un consulente di malattie infettive (I.D.) e potrebbero diventare idonei per la sperimentazione in base alle raccomandazioni del consulente di malattie infettive.
19. Storia di infezioni gravi o sistemiche causate da patogeni comuni, o storia di infezione con patogeni che normalmente non causano malattia umana.
20. Partecipanti con malattia renale o del sistema nervoso centrale attiva o un alto livello di attività in qualsiasi sistema d'organo (eccetto articolare) in ESSDAI54.

21. Partecipanti con noti fattori di rischio aumentati per eventi cardiaci avversi maggiori (MACE) inclusa una storia di:

    • Cardiopatia ischemica (es., storia di infarto miocardico acuto)
    • Insufficienza cardiaca
    • Cardiomiopatia
    • Cardiopatia valvolare grave
    • Aritmie significative
    • Insufficienza renale cronica
    • Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio
    • Diabete mellito non controllato
    • Ipertensione non controllata
    • Fumatori attuali o ex fumatori con meno di 3 anni dalla cessazione completa e/o >20 anni-pacchetto di storia di fumo.
22. Compromissione significativa della funzione d'organo maggiore (polmone, cuore, fegato, rene) o qualsiasi condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, metterebbe a rischio la sicurezza del partecipante dopo esposizione al Tofacitinib.
23. Storia nota di trombosi arteriosa o venosa o ad alto rischio per disturbo della coagulazione
24. Malattia psichiatrica o storia di non aderenza medica che il team di studio ritiene renderà il paziente improbabile a completare lo studio
25. Malattia tiroidea non controllata come determinato dal PI o dallo sperimentatore responsabile medico.
26. Reazioni allergiche note al Tofacitinib o ai suoi componenti
27. Trattamento con un altro farmaco/intervento sperimentale entro sei mesi eccetto per vaccini COVID-19 o terapie a cui è stata concessa un'autorizzazione d'emergenza FDA.