Tofasitiniibin, suun kautta annettavan Janus-kinasa-inhibiittorin, turvallisuus primaarisessa Sjögrenin taudissa

• OTTOKRIITERIT

Aikuiset SjD-osallistujat, joilla on lievästä kohtalaiseen vaihteleva sairauden aktiivisuus, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen. Rekisteröityneet osallistujat voivat olla kokemattomia tai heidän immuniteettiterapiansa antimalarialien ja glukokortikoidien lisäksi on epäonnistunut; estääkseen harhan osallistujaryhmässä, jolla on vastahakoisempi sairaus. Odotamme, että Tofacitinib on mahdollinen toisen linjan hoito antimalarialien ja glukokortikoidien lisäksi, riippuen osallistujan alkuperäisestä esityksestä ja vastauksesta. Naiset ja vähemmistöryhmien jäsenet, mikäli he ovat oikeutettuja, sisällytetään NIH:n politiikan mukaisesti naisten ja vähemmistöjen osallistumisesta ihmisiä koskevaan tutkimukseen.

Lisäksi 20-D-0131 (Tofacitinibin turvallisuus, suun kautta annettava Janus-kinasin estäjä, primaarisessa Sjögrenin oireyhtymässä, vaihe Ib-IIa, lumekontrolloitu kliininen koe ja siihen liittyvät mekanistiset tutkimukset) -osallistujia, jotka sokeutuksen avaamisessa saivat lumelääkettä, otetaan yhteyttä ja pyydetään palaamaan tutkimukseen osallistuakseen tähän tutkimukseen.

Ollakseen oikeutettu osallistumaan tähän tutkimukseen, henkilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

1. Osallistujan kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja.
2. Osallistuminen ja rekisteröityminen liitännäisprotokollaan, 15-D-0051, Sylkirauhasen osallistumiseen liittyvien sairauksien karakterisointi.
3. Ilmoitettu halukkuus noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä ja saatavuus tutkimuksen keston ajan.
4. Mies tai nainen, ikä 18–75 vuotta.
5. Hyvässä yleisessä terveydentilassa, kuten lääketieteellinen historia osoittaa.
6. Täyttää vuoden 2002 American European Consensus Group -luokituskriteerit Sjögrenin taudille tai vuoden 2016 American College of Rheumatology/European League against Rheumatism -luokituskriteerit (ACR-EULAR) lievästä kohtalaiseen vaihtelevalla sairauden aktiivisuudella, joka määritellään ESSDAI-arvoksi 0–13 seulontakäynnillä ja >0 ml/min/rauhanen stimuloitu syljen virtaus.
7. Kyky ottaa suun kautta annettavaa lääkitystä ja halukkuus noudattaa tutkimushoito-ohjelmaa.
8. Jos glukokortikoideilla, annoksen on oltava alle 10 mg päivässä ja vakaa 4 viikon (28 päivän) ajan ennen seulontakäyntiä.
9. Jos hydroksikloorikiniillä tai muilla antimalarialleilla, kuten kloorikiniillä tai kinakriinillä, annoksen on oltava ollut vakaa 12 viikon (96 päivän) ajan ennen seulontakäyntiä. Sallittu enimmäisannos on hydroksikloorikiniä enintään 400 mg/päivä tai 6,5 mg/kg/päivä, jos yli 400 mg/päivä. Sallittu enimmäisannos kloorikiniifosfaatille on enintään 500 mg päivässä ja kinakriinille enintään 100 mg päivässä.
10. Osallistujat voivat olla lipidien alentavilla lääkkeillä, jos ne on aloitettu vähintään 3 kuukautta ennen seulontakäyntiä ja annoksen on oltava vakaa 4 viikon (28 päivän) ajan ennen tutkimukseen pääsyä.
11. Miehillä ja naisilla, joilla on lisääntymiskyky, on sovittava käytännön tehokkaista ehkäisykeinoista. Naisilla on oltava riittävä ehkäisy, jos heillä on lasten saanti-ikä, kuten lääkäri on todentanut, ellet osallistuja tai puoliso ole aiemmin käynyt sterilointimenettelyssä. Riittävät ehkäisykeinot ovat: kohdun sisäinen laite (IUD) yksin tai hormoni-implantit, hormoni-läiskät, ruiskeet tai suun kautta annettavat ehkäisypillerit plus esteellinen menetelmä (mieskondomi, naiskondomi tai paljakka), pidättyvyys tai vasektomioitu kumppani.
12. Sitoumus noudattaa elämäntapamuutoksia koko tutkimuksen keston ajan.

POISSAOLOKRIITERIT

Ollakseen oikeutettu osallistumaan tähän tutkimukseen, henkilön ei saa täyttää mitään seuraavista kriteereistä:

1. Nykyinen tai aiempi hoito rituksimabilla, belimumabilla tai millä tahansa muulla biologisella aineella 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
2. Nykyinen tai aiempi hoito Tofacitinibillä yli 6 kuukauden ajan viimeisten 2 vuoden aikana ennen seulontaa.
3. Nykyinen hoito metotreksaatilla, atsatiopriinilla, mykofenolaattimofetiilillä, syklosporiinilla, takrolimuusilla tai muilla harvinaisemmilla immunomodulaattorilääkkeillä, kuten niillä, jotka kuuluvat sairautta muokkaavien antireumaattisten lääkkeiden (DMARD) luokkaan, eikä tässä muualla määritelty. Osallistujat, jotka ovat aiemmin olleet metotreksaatilla, atsatiopriinilla, mykofenolaattimofetiilillä, syklosporiinilla tai takrolimuusilla tai muilla DMARDeilla, tulivat lopettaa lääkkeen vähintään 8 viikon (56 päivän) ajaksi ennen seulontaa. Syklosporiinin, takrolimuusin tai muiden DMARDien paikallisten tai silmävalmisteiden käyttö on sallittua, eikä se vaadi 8 viikon keskeytysjaksoa.
4. Hoito syklofosfamidilla, pulssimetyyliprednisolonilla tai IVIG:llä 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
5. Nykyinen hoito voimakkailla sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) estäjillä (esim. ketokonatsoli) tai yhden tai useamman samanaikaisen lääkityksen saaminen, joka aiheuttaa sekä kohtalaista CYP3A4:n estoa että voimakasta CYP2C19:n estoa (esim. flukonatsoli), mikä lisäisi Tofacitinibin saatavuutta veressä. Aiempi hoito aineella on sallittua, jos se oli yli viikko ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annon antamista.

6. Kroonisen maksasairauden historia, ei sisällä hyvin kontrolloitua Sjögreniin liittyvää kroonista maksasairautta tai kohonneita maksan toimintakokeita:

   • ALT tai AST >= 2x yläraja normaalista seulonnassa.
   • Seerumin konjugoimaton bilirubini > 2 mg/dl seulonnassa.
7. Seerumin kreatiniini > 1,5 mg/dl.
8. Proteiinin ja kreatiniinin suhde yli 1 mg/dl seulonnassa (toistettu ja vahvistettu kolme kertaa tai vahvistettu 24 tunnin virtsaproteiinilla yli 1000 mg).
9. Aktiivinen virtsasedimentti (WBC, RBC tai sekamuotoiset solusylinterit 1+ tai enemmän /hpf).
10. Hyperkolesterolemia: Arvot 8–12 tunnin paaston verinäytteestä: kokonaiskolesteroli > 250 mg/dl tai LDL > 180 mg/dl tai hypertriglyseridemia (triglyseridi > 300 mg/dl) 45 päivän sisällä seulontakäynnistä.
11. WBC < 2500/mikroL tai ANC < 1 000/mikroL, Hgb < 9,0 g/dl tai verihiutaleet < 70 000/mikroL tai absoluuttinen lymfosyytit < 500/mikroL.
12. Raskaana olevat tai imettävät naiset. Lasten saanti-ikäisiltä naisilta vaaditaan negatiivinen raskaustesti seulonnassa.
13. Lääke- tai alkoholiriippuvuuden historia 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
14. Nykyinen hemodialyysi, peritoneaalidialyysi tai suolistodialyysi.
15. Aktiivinen infektio, joka vaatii suun kautta tai suonensisäisesti annettavien antibioottien käyttöä, ratkaisematta vähintään 14 päivää ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annon antamista.
16. Aktiiviset krooniset infektiot, mukaan lukien mutta ei rajoittuen HIV:ään, hepatiitti B:hen, hepatiitti C:hen ja BK-vireemiaan seulontakäynnillä.
17. Nykyinen tai aiempi pahanlaatuisen sairauden diagnoosi, paitsi ihon basalisolukarsinooma tai levyepiteelikarsinooma täydellisellä poistolla ja selkeillä reunoilla tai riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ -karsinooma.
18. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi. Osallistujat, joilla on hoidettu latentti tuberkuloosi (LTB), ovat oikeutettuja osallistumaan. Osallistujia, joilla on hoitamaton LTB, ei suljeta pois, mutta heidät arvioi infektiosairauksien (I.D.) konsultti, ja he voivat tulla oikeutetuiksi kokeeseen infektiosairauksien konsultin suositusten perusteella.
19. Vakavien tai systemaattisten infektioiden historia, joita aiheuttavat yleiset patogeenit, tai infektioiden historia patogeeneillä, jotka eivät normaalisti aiheuta ihmisten sairauksia.
20. Osallistujat, joilla on aktiivinen munuaissairaus tai keskushermostosairaus tai korkea aktiivisuustaso missä tahansa elinjärjestelmässä (paitsi nivelissä) ESSDAI54:ssä.

21. Osallistujat, joilla on tunnetut lisääntyneet riskitekijät merkittävälle haittaiskulle (MACE), mukaan lukien historia:

    • Iskeeminen sydänsairaus (esim. akuutin sydäninfarktin historia).
    • Sydämen vajaatoiminta.
    • Kardiomyopatia.
    • Vakava valvulaarisydänsairaus.
    • Merkittävät rytmihäiriöt.
    • Krooninen munuaisten vajaatoiminta.
    • Aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus.
    • Kontrolloimaton diabetes mellitus.
    • Kontrolloimaton hypertensio.
    • Nykyiset tupakoitsijat tai entiset tupakoitsijat, joilla on alle 3 vuotta täydellisestä lopettamisesta ja/tai >20 savukepakkausvuotta tupakointihistoriaa.
22. Merkittävä pääelimien (keuhkot, sydän, maksa, munuaiset) toiminnan heikkeneminen tai mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä vaarantaisi osallistujan turvallisuuden Tofacitinibin altistuksen jälkeen.
23. Tunnettu historia arteriaalisesta tai venösisestä tromboosista tai korkea riski hyytymishäiriölle.
24. Psyykkinen sairaus tai lääketieteellisen noudattamattomuuden historia, jonka tutkimusryhmä katsoo tekevän potilaasta epätodennäköisen suorittamaan tutkimuksen loppuun.
25. Kontrolloimaton kilpirauhassairaus, kuten päävastuuhenkilö (PI) tai lääketieteellisesti vastuullinen tutkija määrittelee.
26. Tunnetut allergiset reaktiot Tofacitinibiin tai sen ainesosiin.
27. Hoito toisella tutkittavalla lääkkeellä/hoidolla kuuden kuukauden sisällä, paitsi COVID-19-rokotteet tai hoidot, joille on myönnetty FDA:n hätälupa.