Bezpečnost Tofacitinibu, orálního inhibitoru Janus kinázy, u primárního Sjögrenova syndromu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

Do této studie budou způsobilí dospělí účastníci se SjD s mírnou až střední aktivitou onemocnění. Zapsaní účastníci mohou být naivní nebo mohou mít neúspěšnou imunosupresivní terapii mimo antimalarika a glukokortikoidy; aby se zabránilo zkreslení v kohortě účastníků s více rezistentním onemocněním. Očekáváme, že Tofacitinib je potenciální léčbou druhé linie, kromě antimalarik a glukokortikoidů, v závislosti na počáteční prezentaci a odpovědi účastníka. Ženy a členové menšinových skupin, pokud jsou způsobilí, budou zahrnuti v souladu s politikou NIH o zařazení žen a menšin jako účastníků výzkumu zahrnujícího lidské účastníky.

Dále budou kontaktováni a požádáni o návrat do studie, aby se zúčastnili této studie, účastníci studie 20-D-0131 (Bezpečnost Tofacitinibu, perorálního inhibitoru Janus kinázy, u primárního Sjögrenova syndromu, fáze Ib-IIa, placebem kontrolovaná klinická studie a související mechanistické studie), kteří při odtajnění dostávali placebo.

Aby byl jednotlivec způsobilý účastnit se této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Schopnost účastníka porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
2. Účast a zápis do doprovodného protokolu, 15-D-0051, Charakterizace onemocnění se zapojením slinných žláz.
3. Prohlášená ochota dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie.
4. Muž nebo žena ve věku 18–75 let.
5. V dobrém celkovém zdravotním stavu doloženém anamnézou.
6. Splňuje klasifikační kritéria Americko-evropské konsenzuální skupiny z roku 2002 pro Sjögrenovu chorobu nebo kritéria klasifikace Americké vysoké školy revmatologie/Evropské ligy proti revmatismu (ACR-EULAR) z roku 2016 s mírnou až střední aktivitou onemocnění definovanou jako ESSDAI mezi 0 a 13 při screeningové návštěvě a >0 ml/min/žláza stimulovaného toku slin.
7. Schopnost užívat perorální léky a ochota dodržovat režim studijní intervence.
8. Pokud jsou na glukokortikoidech, dávka musí být nižší než 10 mg denně a stabilní po dobu 4 týdnů (28 dnů) před screeningovou návštěvou.
9. Pokud jsou na hydroxychlorochinu nebo jiných antimalarikách, jako je chlorochin nebo chinakrin, dávka musí být stabilní po dobu 12 týdnů (96 dnů) před screeningovou návštěvou. Maximální povolená dávka je hydroxychlorochin až 400 mg/den nebo 6,5 mg/kg/den, pokud je více než 400 mg/den. Maximální povolená dávka pro chlorochin fosfát je až 500 mg denně a pro chinakrin až 100 mg denně.
10. Účastníci mohou užívat léky na snížení lipidů, pokud byly zahájeny alespoň 3 měsíce před screeningovou návštěvou a dávka musí být stabilní po dobu 4 týdnů (28 dnů) před vstupem do studie.
11. Muži a ženy s reprodukčním potenciálem se musí zavázat k praktikování účinných antikoncepčních opatření. Ženy by měly být na adekvátní antikoncepci, pokud mají reprodukční potenciál potvrzený klinikem, pokud účastníci nebo manžel/manželka dříve nepodstoupili sterilizační zákrok. Adekvátní antikoncepční opatření jsou: nitroděložní tělísko (IUD) samotné nebo hormonální implantáty, hormonální náplasti, injekční nebo perorální antikoncepce plus bariérová metoda (mužský kondom, ženský kondom nebo pesar), abstinence nebo vasektomizovaný partner.
12. Souhlas s dodržováním zásad životního stylu po celou dobu trvání studie.

KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ

Aby byl jednotlivec způsobilý účastnit se této studie, nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Současná nebo předchozí léčba rituximabem, belimumabem nebo jakýmkoli jiným biologickým činidlem v 6 měsících před screeningem.
2. Současná nebo předchozí léčba Tofacitinibem po dobu delší než 6 měsíců v posledních 2 letech před screeningem.
3. Současná léčba metotrexátem, azathioprinem, mykofenolát mofetilem, cyklosporinem, takrolimem nebo jinými méně častými imunomodulačními léky, jako jsou ty spadající do třídy chorobu modifikujících antirevmatik (DMARDs), zde jinak nespecifikovaných. Účastníci dříve na metotrexátu, azathioprinu, mykofenolát mofetilu, cyklosporinu nebo takrolimu nebo jiných DMARDs by měli lék vysadit alespoň 8 týdnů (56 dnů) v době screeningu. Použití topických nebo oftalmických přípravků cyklosporinu, takrolimu nebo jiných DMARDs je povoleno a nevyžaduje 8týdenní období vysazení.
4. Léčba cyklofosfamidem, pulzním metylprednisolonem nebo IVIG do 6 měsíců před screeningem.
5. Současná léčba silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. ketokonazolem) nebo užívání jednoho nebo více současných léků, které vedou k mírnému inhibici CYP3A4 a silnému inhibici CYP2C19 (např. flukonazol), což by zvýšilo sérovou dostupnost Tofacitinibu. Minulá léčba tímto činidlem je povolena, pokud byla více než týden před podáním první dávky studijního léku.

6. Anamnéza chronického jaterního onemocnění, ne včetně dobře kontrolovaného chronického jaterního onemocnění souvisejícího se Sjögrenovým syndromem nebo zvýšených jaterních testů:

   • ALT nebo AST >= 2x horní hranice normy při screeningu.
   • Nekonjugovaný bilirubin v séru > 2 mg/dL při screeningu.
7. Sérový kreatinin > 1,5 mg/dL.
8. Poměr bílkovin ke kreatininu více než 1 mg/dL při screeningu (opakovaně a potvrzeno třikrát nebo potvrzeno 24hodinovým močovým proteinem více než 1000 mg).
9. Aktivní močový sediment (WBC, RBC nebo smíšené buněčné válce 1+ nebo více /hpf).
10. Hypercholesterolémie: Hodnoty po 8–12 hodinovém lačnění: celkový cholesterol > 250 mg/dL nebo LDL > 180 mg/dL nebo hypertriglyceridemie (triglyceridy > 300 mg/dL) do 45 dnů od screeningové návštěvy.
11. WBC < 2500/mikroL nebo ANC < 1 000/mikroL, Hgb < 9,0 g/dL nebo trombocyty < 70 000/mikroL nebo absolutní počet lymfocytů < 500/mikroL.
12. Těhotné nebo kojící ženy. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu.
13. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu do 6 měsíců před screeningem.
14. Současné podstupování hemodialýzy, peritoneální dialýzy nebo intestinální dialýzy.
15. Aktivní infekce vyžadující použití perorálních nebo intravenózních antibiotik nevyřešená alespoň 14 dnů před podáním první dávky studijního léku.
16. Aktivní chronické infekce včetně, ale ne omezeno na HIV, hepatitidu B, hepatitidu C a BK virémii při screeningové návštěvě.
17. Současná nebo předchozí diagnóza maligního onemocnění, s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže s úplnou excizí a čistými okraji nebo adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního hrdla.
18. Známá aktivní tuberkulóza. Účastníci s léčenou latentní tuberkulózou (LTB) budou způsobilí k účasti. Účastníci s neléčenou LTB nebudou vyloučeni, ale budou vyšetřeni konzultantem infekčního onemocnění a mohou se stát způsobilými pro studii na základě doporučení konzultanta infekčního onemocnění.
19. Anamnéza závažných nebo systémových infekcí způsobených běžnými patogeny nebo anamnéza infekce patogeny, které normálně nezpůsobují lidské onemocnění.
20. Účastníci s aktivním renálním nebo centrálním nervovým systémovým onemocněním nebo vysokou úrovní aktivity v jakémkoli orgánovém systému (kromě kloubního) v ESSDAI54.

21. Účastníci se známými zvýšenými rizikovými faktory pro závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) včetně anamnézy:

    • Ischemické choroby srdeční (např. anamnéza akutního infarktu myokardu).
    • Srdečního selhání.
    • Kardiomyopatie.
    • Těžkého chlopenního srdečního onemocnění.
    • Významných arytmií.
    • Chronického selhání ledvin.
    • Cévní mozkové příhody nebo přechodné ischemické ataky.
    • Nekontrolovaného diabetes mellitus.
    • Nekontrolované hypertenze.
    • Současných kuřáků nebo bývalých kuřáků s méně než 3 roky od úplného ukončení a/nebo >20 balíčkoroků kouření v anamnéze.
22. Významné poškození hlavní orgánové funkce (plíce, srdce, játra, ledviny) nebo jakýkoli stav, který by podle názoru vyšetřovatele ohrozil bezpečnost účastníka po expozici Tofacitinibu.
23. Známá anamnéza arteriální nebo venózní trombózy nebo vysoké riziko poruchy srážlivosti.
24. Psychiatrické onemocnění nebo anamnéza nemedikamentózní spolupráce, u které studijní tým usoudí, že pacient pravděpodobně studii nedokončí.
25. Nekontrolované onemocnění štítné žlázy podle rozhodnutí hlavního vyšetřovatele nebo lékařsky odpovědného vyšetřovatele.
26. Známé alergické reakce na Tofacitinib nebo jeho složky.
27. Léčba jiným experimentálním lékem/intervencí do šesti měsíců, s výjimkou vakcín proti COVID-19 nebo terapií, kterým byla udělena nouzová autorizace FDA.