토파시티닙, 경구 얀누스 키나제 억제제의 원발성 쇼그렌병에서의 안전성

• 포함 기준

경도에서 중등도의 질환 활동성을 보이는 성인 쇼그렌병(SjD) 참가자들이 본 연구에 적합합니다. 등록된 참가자는 항말라리아제 및 글루코코르티코이드 외에 면역억제 치료를 받지 않았거나 실패한 경우일 수 있으며, 더 난치성 질환을 가진 참가자 코호트에서 편향을 방지하기 위함입니다. 우리는 토파시티닙이 항말라리아제 및 글루코코르티코이드에 추가하여 참가자의 초기 증상과 반응에 따라 잠재적인 2차 치료제가 될 것으로 기대합니다. 적격한 여성 및 소수 집단 구성원은 NIH의 인간 참가자를 포함한 연구에서 여성 및 소수 집단 포함 정책에 따라 포함될 것입니다.

또한, 20-D-0131(1차 쇼그렌 증후군에서 경구 얀우스 키나아제 억제제 토파시티닙의 안전성: 1b-2a상 위약 대조 임상시험 및 관련 기전 연구) 참가자 중 무작위 배정 해제 시 위약을 받은 참가자에게 연락하여 본 연구에 참여하기 위해 돌아올 것을 요청할 것입니다.

본 연구에 참여하기 위해 적격하려면, 개인은 다음 모든 기준을 충족해야 합니다:

1. 참가자가 서면 동의서를 이해하고 서명할 수 있는 능력.
2. 동반 프로토콜 15-D-0051, 타액선 침범 질환의 특성화에 참여 및 등록.
3. 모든 연구 절차를 준수할 의사와 연구 기간 동안 참여 가능성 명시.
4. 남성 또는 여성, 연령 18-75세.
5. 병력으로 증명된 양호한 일반 건강 상태.
6. 2002년 미국-유럽 합의 그룹 분류 기준 또는 2016년 미국 류마티스학회/유럽 류마티스 연맹 분류 기준(ACR-EULAR)에 따라 쇼그렌병을 충족하며, 경도에서 중등도의 질환 활동성(선별 방문 시 ESSDAI 0~13 및 >0 ml/분/선 자극 타액 유량)으로 정의.
7. 경구 약물 복용 능력 및 연구 중재 요법 준수 의지.
8. 글루코코르티코이드를 복용 중인 경우, 일일 용량이 10mg 미만이어야 하며 선별 방문 전 4주(28일) 동안 안정적이어야 함.
9. 하이드록시클로로퀸 또는 클로로퀸, 퀴나크린과 같은 기타 항말라리아제를 복용 중인 경우, 선별 방문 전 12주(96일) 동안 용량이 안정적이어야 함. 허용 최대 용량은 하이드록시클로로퀸 최대 400mg/일 또는 400mg/일 초과 시 6.5mg/kg/일. 클로로퀸 인산염의 허용 최대 용량은 일일 최대 500mg, 퀴나크린은 일일 최대 100mg.
10. 참가자는 선별 방문 최소 3개월 전에 시작되었고 연구 시작 전 4주(28일) 동안 용량이 안정적인 경우 지질 강하제 복용 가능.
11. 생식 가능성이 있는 남성과 여성은 효과적인 피임법을 실천할 것에 동의해야 함. 여성은 임신 가능성이 있는 경우(의사에 의해 문서화) 적절한 피임을 해야 하며, 참가자나 배우자가 이전에 불임 수술을 받은 경우 제외. 적절한 피임법: 자궁내 장치(IUD) 단독 또는 호르몬 임플란트, 호르몬 패치, 주사제, 경구 피임약 추가 장벽법(남성 콘돔, 여성 콘돔 또는 질격막), 금욕 또는 정관수술 받은 파트너.
12. 연구 기간 동안 생활습관 고려사항 준수 동의.

제외 기준

본 연구에 참여하기 위해 적격하려면, 개인은 다음 기준 중 어느 것도 충족하지 않아야 합니다:

1. 선별 전 6개월 이내 리툭시맙, 벨리무맙 또는 기타 생물학적 제제의 현재 또는 과거 치료.
2. 선별 전 2년 이내 토파시티닙으로 6개월 이상의 현재 또는 과거 치료.
3. 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린, 타크로리무스 또는 질환수정항류마티스약(DMARDs) 등급에 속하는 기타 덜 일반적인 면역조절제(본문에 명시되지 않은)의 현재 치료. 이전에 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린, 타크로리무스 또는 기타 DMARDs를 복용한 참가자는 선별 시점에 최소 8주(56일) 동안 약물 중단해야 함. 사이클로스포린, 타크로리무스 또는 기타 DMARDs의 국소 또는 안과 제제 사용은 허용되며 8주 중단 기간 불필요.
4. 선별 전 6개월 이내 사이클로포스파미드, 펄스 메틸프레드니솔론 또는 IVIG 치료.
5. 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4)의 강력한 억제제(예: 케토코나졸) 현재 치료 또는 CYP3A4의 중등도 억제와 CYP2C19의 강력한 억제를 동시에 유발하는 하나 이상의 병용 약물(예: 플루코나졸) 복용으로 토파시티닙 혈중 농도 증가 가능성.
6. 만성 간질환 병력, 쇼그렌병 관련 잘 조절된 만성 간질환 또는 간기능 검사 수치 상승 제외:
   • 선별 시 ALT 또는 AST >= 정상 상한치의 2배
   • 선별 시 혈청 비접합 빌리루빈 >2mg/dL
7. 혈청 크레아티닌 >1.5mg/dL.
8. 선별 시 단백질 대 크레아티닌 비율 1mg/dL 초과(3회 반복 확인 또는 24시간 요단백 1000mg 초과 확인).
9. 활성 요침사(백혈구, 적혈구 또는 혼합 세포성 캐스트 1+ 이상 /hpf).
10. 고콜레스테롤혈증: 8-12시간 공복 혈액 검체 후 수치: 총 콜레스테롤 >250mg/dL 또는 LDL >180mg/dL 또는 고중성지방혈증(트리글리세리드 >300mg/dL) 선별 방문 -45일 이내.
11. 백혈구 <2500/마이크로리터 또는 절대호중구수 <1,000/마이크로리터, 혈색소 <9.0g/dL 또는 혈소판 <70,000/마이크로리터 또는 절대림프구수 <500/마이크로리터.
12. 임신 중이거나 수유 중인 여성. 임신 가능성이 있는 여성은 선별 시 음성 임신 검사 필요.
13. 선별 전 6개월 이내 약물 또는 알코올 남용 병력.
14. 현재 혈액투석, 복막투석 또는 장투석 받는 중.
15. 연구 약물 첫 투여 최소 14일 전까지 해결되지 않은 경구 또는 정맥 항생제 사용이 필요한 활동성 감염.
16. 선별 방문 시 활동성 만성 감염(HIV, B형 간염, C형 간염, BK 바이러스혈증 포함).
17. 현재 또는 과거 악성 종양 진단, 기저세포암 또는 편평세포암(피부, 완전 절제 및 명확한 경계) 또는 적절히 치료된 자궁경부 상피내암 제외.
18. 알려진 활동성 결핵. 치료된 잠복 결핵(LTB) 참가자는 참여 가능. 치료되지 않은 LTB 참가자는 제외되지 않지만 감염병 전문의 평가를 받으며 감염병 전문의 권고에 따라 시험 적격 가능.
19. 일반 병원체에 의한 심각 또는 전신 감염 병력, 또는 정상적으로 인간 질병을 유발하지 않는 병원체 감염 병력.
20. 활성 신장 또는 중추신경계 질환 또는 ESSDAI54에서 어떤 장기 시스템(관절 제외)에서도 높은 활동 수준을 보이는 참가자.
21. 주요 심혈관 사건(MACE) 위험 증가 요인 병력 포함:
    • 허혈성 심장질환(예: 급성 심근경색 병력)
    • 심부전
    • 심근병증
    • 심한 판막성 심장질환
    • 중대한 부정맥
    • 만성 신부전
    • 뇌혈관 사고 또는 일과성 뇌허혈발작
    • 조절되지 않은 당뇨병
    • 조절되지 않은 고혈압
    • 현재 흡연자 또는 완전 중단 후 3년 미만 전 흡연자 및/또는 >20갑년 흡연 병력.
22. 주요 장기 기능(폐, 심장, 간, 신장)의 중대한 손상 또는 연구자의 판단에 따라 토파시티닙 노출 후 참가자 안전을 위협할 수 있는 상태.
23. 동맥 또는 정맥 혈전증 알려진 병력 또는 응고 장애 고위험군.
24. 연구팀이 연구 완료 가능성이 낮다고 판단하는 정신질환 또는 의료 불순응 병력.
25. 주요 연구자 또는 의학적 책임 연구자가 판단한 조절되지 않은 갑상선 질환.
26. 토파시티닙 또는 그 성분에 대한 알려진 알레르기 반응.
27. 6개월 이내 다른 시험용 약물/중재 치료(COVID-19 백신 또는 FDA 긴급 사용 승인 치료제 제외).