Sicherheit von Tofacitinib, einem oralen Janus-Kinase-Inhibitor, bei primärem Sjögren-Syndrom

• EINSCHLUSSKRITERIEN

Erwachsene SjD-Teilnehmer mit leichter bis mittelschwerer Krankheitsaktivität sind für diese Studie geeignet. Eingeschlossene Teilnehmer können unbehandelt sein oder eine immunsuppressive Therapie jenseits von Antimalariamitteln und Glukokortikoiden nicht vertragen haben; um eine Verzerrung in der Kohorte von Teilnehmern mit therapieresistenterer Erkrankung zu vermeiden. Wir gehen davon aus, dass Tofacitinib eine potenzielle Zweitlinientherapie ist, zusätzlich zu Antimalariamitteln und Glukokortikoiden, abhängig von der initialen Präsentation und dem Ansprechen des Teilnehmers. Frauen und Angehörige von Minderheitengruppen werden, sofern sie geeignet sind, gemäß der NIH-Richtlinie zur Einbeziehung von Frauen und Minderheiten als Teilnehmer an der Forschung mit menschlichen Teilnehmern eingeschlossen.

Zusätzlich werden Teilnehmer der Studie 20-D-0131 (Sicherheit von Tofacitinib, einem oralen Januskinase-Inhibitor, beim primären Sjögren-Syndrom Phase Ib-IIa Placebo-kontrollierte klinische Studie und zugehörige mechanistische Studien), die bei der Entblindung Placebo erhalten haben, kontaktiert und gebeten, zur Studie zurückzukehren, um an dieser Studie teilzunehmen.

Um für die Teilnahme an dieser Studie geeignet zu sein, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Fähigkeit des Teilnehmers, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
2. Teilnahme und Einschreibung im Begleitprotokoll, 15-D-0051, Charakterisierung von Erkrankungen mit Speicheldrüsenbeteiligung.
3. Erklärte Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten und für die Dauer der Studie verfügbar zu sein
4. Männlich oder weiblich, im Alter zwischen 18-75 Jahren
5. Allgemein guter Gesundheitszustand, wie durch die Krankengeschichte belegt
6. Erfüllt die Klassifikationskriterien der American European Consensus Group von 2002 für Sjögren-Erkrankung oder die 2016 American College of Rheumatology/European League against Rheumatism Classification Criteria (ACR-EULAR) mit leichter bis mittelschwerer Krankheitsaktivität, definiert als ESSDAI zwischen 0 und 13 beim Screening-Besuch und >0 ml/min/Drüse stimulierter Speichelfluss.
7. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, und Bereitschaft, sich an das Studieninterventionsregime zu halten
8. Bei Einnahme von Glukokortikoiden muss die Dosis weniger als 10 mg täglich betragen und in den 4 Wochen (28 Tagen) vor dem Screening-Besuch stabil sein.
9. Bei Einnahme von Hydroxychloroquin oder anderen Antimalariamitteln wie Chloroquin oder Quinacrin muss die Dosis in den 12 Wochen (96 Tagen) vor dem Screening-Besuch stabil gewesen sein. Die maximal erlaubte Dosis beträgt Hydroxychloroquin bis zu 400 mg/Tag oder 6,5 mg/kg/Tag, wenn mehr als 400 mg/Tag. Die maximal erlaubte Dosis für Chloroquinphosphat beträgt bis zu 500 mg täglich und für Quinacrin bis zu 100 mg täglich.
10. Teilnehmer können lipidsenkende Medikamente einnehmen, wenn diese mindestens 3 Monate vor dem Screening-Besuch begonnen wurden und die Dosis 4 Wochen (28 Tage) vor Studienbeginn stabil sein muss.
11. Männer und Frauen mit Fortpflanzungspotenzial müssen sich einverstanden erklären, wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Frauen sollten eine angemessene Verhütung anwenden, wenn sie gebärfähig sind, dokumentiert von einem Kliniker, es sei denn, die Teilnehmer oder der Ehepartner haben bereits einen Sterilisationsverfahren durchlaufen. Angemessene Verhütungsmaßnahmen sind: Intrauterinpessar (IUP) allein oder Hormonimplantate, Hormonpflaster, Injektionen oder orale Kontrazeptiva plus eine Barrieremethode (Kondom, Femidom oder Diaphragma), Enthaltsamkeit oder ein vasektomierter Partner.
12. Einverständnis, Lebensstilüberlegungen während der gesamten Studiendauer einzuhalten

AUSSCHLUSSKRITERIEN

Um für die Teilnahme an dieser Studie geeignet zu sein, darf eine Person keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Aktuelle oder vorherige Behandlung mit Rituximab, Belimumab oder einem anderen biologischen Wirkstoff in den 6 Monaten vor dem Screening.
2. Aktuelle oder vorherige Behandlung mit Tofacitinib für mehr als 6 Monate in den letzten 2 Jahren vor dem Screening.
3. Aktuelle Behandlung mit Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Cyclosporin, Tacrolimus oder anderen weniger verbreiteten immunmodulatorischen Medikamenten wie solchen, die in die Klasse der krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) fallen, hier nicht anderweitig spezifiziert. Teilnehmer, die zuvor Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Cyclosporin oder Tacrolimus oder andere DMARDs eingenommen haben, sollten das Medikament mindestens 8 Wochen (56 Tage) zum Zeitpunkt des Screenings abgesetzt haben. Die Verwendung von topischen oder ophthalmischen Präparaten von Cyclosporin, Tacrolimus oder anderen DMARDs ist erlaubt und erfordert keine 8-wöchige Absetzperiode.
4. Behandlung mit Cyclophosphamid, Pulstherapie mit Methylprednisolon oder IVIG innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
5. Aktuelle Behandlung mit starken Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (z.B. Ketoconazol) oder Einnahme von einem oder mehreren Begleitmedikamenten, die sowohl eine moderate Hemmung von CYP3A4 als auch eine starke Hemmung von CYP2C19 (z.B. Fluconazol) bewirken, was die Serumverfügbarkeit von Tofacitinib erhöhen würde. Frühere Behandlung mit dem Wirkstoff ist erlaubt, wenn sie mehr als eine Woche vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments erfolgte.

6. Anamnese einer chronischen Lebererkrankung, nicht einschließlich gut kontrollierter Sjögren-bedingter chronischer Lebererkrankung oder erhöhter Leberwerte:

   • ALT oder AST >= 2x oberer Grenzwert beim Screening
   • Serum-ungebundenes Bilirubin > 2mg/dL beim Screening
7. Serumkreatinin >1,5 mg/dL.
8. Protein-Kreatinin-Verhältnis von mehr als 1 mg/dL beim Screening (dreimal wiederholt und bestätigt oder bestätigt mit 24-Stunden-Urinprotein von mehr als 1000 mg).
9. Aktives Urinsediment (Leukozyten, Erythrozyten oder gemischte Zylinder 1+ oder mehr /hpf).
10. Hypercholesterinämie: Werte nach 8-12 Stunden nüchterner Blutprobe: Gesamtcholesterin >250 mg/dL oder LDL >180 mg/dL oder Hypertriglyceridämie (Triglyceride >300 mg/dL) innerhalb von - 45 Tagen des Screening-Besuchs.
11. Leukozyten <2500/µL oder ANC <1.000/µL, Hämoglobin <9,0 g/dL oder Thrombozyten <70.000/µL oder absolute Lymphozytenzahl < 500/µL.
12. Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben.
13. Eine Anamnese von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb der 6 Monate vor dem Screening.
14. Derzeitige Hämodialyse, Peritonealdialyse oder intestinale Dialyse.
15. Aktive Infektion, die die Verwendung von oralen oder intravenösen Antibiotika erfordert, nicht abgeklärt mindestens 14 Tage vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments.
16. Aktive chronische Infektionen einschließlich, aber nicht beschränkt auf HIV, Hepatitis B, Hepatitis C und BK-Virämie beim Screening-Besuch.
17. Aktuelle oder frühere Diagnose einer bösartigen Erkrankung, außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut mit vollständiger Exzision und klaren Rändern oder adäquat behandeltem in-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses.
18. Bekannte aktive Tuberkulose. Teilnehmer mit behandelter latenter Tuberkulose (LTB) sind zur Teilnahme berechtigt. Teilnehmer mit unbehandelter LTB werden nicht ausgeschlossen, sondern von einem Infektiologen (I.D.) konsultiert und können basierend auf den Empfehlungen des Infektiologen für die Studie geeignet werden.
19. Anamnese von schweren oder systemischen Infektionen durch häufige Erreger oder Anamnese von Infektionen mit Erregern, die normalerweise keine menschliche Erkrankung verursachen.
20. Teilnehmer mit aktiver Nieren- oder ZNS-Erkrankung oder einem hohen Aktivitätsniveau in irgendeinem Organsystem (außer artikulär) im ESSDAI54.

21. Teilnehmer mit bekannten erhöhten Risikofaktoren für schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) einschließlich einer Anamnese von:

    • Ischämischer Herzkrankheit (z.B. Anamnese von akutem Myokardinfarkt)
    • Herzinsuffizienz
    • Kardiomyopathie
    • Schwere Herzklappenerkrankung
    • Signifikante Arrhythmien
    • Chronisches Nierenversagen
    • Zerebrovaskulärer Insult oder transitorische ischämische Attacke
    • Unkontrollierter Diabetes mellitus
    • Unkontrollierte Hypertonie
    • Aktuelle Raucher oder ehemalige Raucher mit weniger als 3 Jahren seit vollständigem Rauchstopp und/oder >20 Packungsjahren Raucheranamnese.
22. Signifikante Beeinträchtigung der Hauptorganfunktion (Lunge, Herz, Leber, Niere) oder irgendein Zustand, der nach Meinung des Prüfers die Sicherheit des Teilnehmers nach Exposition gegenüber Tofacitinib gefährden würde.
23. Bekannte Anamnese von arterieller oder venöser Thrombose oder hohes Risiko für Gerinnungsstörungen
24. Psychische Erkrankung oder Anamnese von medizinischer Non-Compliance, von der das Studienteam glaubt, dass sie den Patienten unwahrscheinlich machen, die Studie abzuschließen
25. Unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung, wie vom Prüfer oder medizinisch verantwortlichen Prüfer bestimmt.
26. Bekannte allergische Reaktionen auf Tofacitinib oder seine Bestandteile
27. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat/-intervention innerhalb von sechs Monaten, außer COVID-19-Impfstoffen oder Therapien, die eine FDA-Notfallzulassung erhalten haben.