広範期小細胞肺癌に対する維持療法としてのSGおよび免疫療法

小細胞肺癌（SCLC）は、高悪性度神経内分泌腫瘍であり、全肺癌の約15％を占めます。 急速な倍加時間、高い血管新生、アポトーシス不均衡、早期の広範な血行性転移を特徴とします。 患者の3分の2以上は広範病期で発症し、胸部に限局した限局病期で発症するのは約3分の1のみです。 3年相対生存率は13％と予後は依然として不良です。 プラチナ系化学療法に対する高い奏効率にもかかわらず、早期再発のため進行SCLC患者の中間生存期間は限られています。 広範病期でのプラチナ二剤併用療法へのアテゾリズマブ追加は、無増悪生存期間（PFS）（5.2か月 vs 4.3か月）および中間全生存期間（OS）（12.3か月 vs 10.3か月）の両方でわずかな改善しか示していません。デュルバルマブ追加でも同様の結果が観察されています（中間OS- 12.9か月 vs 10.5か月）。 したがって、プラチナ系化学療法の奏効を持続させ、進行SCLC患者のPFSおよびOSを延長できる戦略の開発が重要な課題となっています。

膜貫通型糖蛋白質トロホブラスト細胞表面抗原2（TROP-2）は、SCLCを含む多くの上皮性固形腫瘍で膜および／または細胞質レベルで発現し、不良な予後と関連しています。 発癌および腫瘍進行において重要な役割を果たします。 サシトゥジマブ ゴビテカン（SG）は、ヒト化モノクローナル抗体と毒性ペイロードSN-38（イリノテカンの活性代謝物）を加水分解可能リンカーで結合させた抗TROP-2抗体薬物複合体です。 SCLCにおけるSGの抗腫瘍活性／有効性は、ヒト初回試験において、既存のトポイソメラーゼI阻害剤での増悪後でも標的病変の30％以上の縮小が認められたことで初めて注目されました。 SGは、再発・難治性SCLC患者（過去に中間2回の治療歴）における安全性と有効性を評価するため、第I／II相用量拡大／漸増コホートで評価され、主要エンドポイントは画像評価による客観的奏効率とされました。 10mg/kg用量が最大有効性・安全性用量と決定されました。 報告された主な治療関連有害事象は、好中球減少症（57.8％）と下痢（56.2％）でした。 ホモ接合型UGT1A1対立遺伝子を持つ患者は好中球減少症のリスクが増加しました。 その他の一般的な副作用として、悪心／嘔吐、腹痛、食欲不振、便秘、倦怠感、貧血、脱毛が報告されています。 全奏効率は、ITT（治療意向）ベースで14％（7/50）、10 mg/kg用量群の患者では17％（6/36）で、中間奏効持続期間は5.7か月でした。 疾患安定は患者の42％（21/50）で認められました。 非盲検多コホート第2相試験（TROPiCS-03）では、SCLCで化学療法／免疫療法後に増悪した患者を対象とした第二線治療としてSGが評価されました。 登録された43例の患者において、全奏効率は41.9％、中間PFSは4.4か月（95％CI 3.81-6.11）、中間OSは13.6か月（95％CI 6.57-14.78）でした。 全例で治療関連有害事象が認められましたが、治療中止に至った有害事象はありませんでした。

SGと免疫療法を併用する理論的根拠：

抗体薬物複合体は、腫瘍内樹状細胞の抗原取り込みと腫瘍所属リンパ節への遊走を促進し、T細胞のプライミング、増殖、腫瘍微小環境（TME）への浸潤増加を促進します。 浸潤した細胞傷害性CD8 T細胞は免疫チェックポイント阻害剤で刺激でき、TMEにおけるT細胞応答を効果的に増強・持続させ、抗腫瘍効果を促進します。 SGとペムブロリズマブの併用は、プラチナ系化学療法後に評価され、転移性尿路上皮癌で管理可能な毒性を伴う高い奏効率を示しました。 SGとアテゾリズマブの併用は、他の固形腫瘍（乳癌）で評価されています。

単剤SGによる再発・難治性SCLCでの奏効と、ADCと免疫療法の併用による潜在的相加効果を考慮し、研究担当者は、導入プラチナ系化学免疫療法完了後のアテゾリズマブ／デュルバルマブへのSG追加が、奏効率を改善・持続させ生存期間を延長すると仮説を立てています。 この仮説を検証するため、研究担当者は第2相試験でSGとアテゾリズマブ／デュルバルマブ併用の臨床的有効性を評価することを目的としています。

これは、プラチナ系化学療法と免疫療法の少なくとも4-6サイクル完了後の広範病期SCLC患者を対象に、維持療法としてのSGとアテゾリズマブ／デュルバルマブ併用の臨床的有効性を評価する前向き単群第2相試験です。 維持免疫療法開始前に、再ステージングCT（胸部、腹部、骨盤）およびMRI脳検査でRECIST 1.1に基づき疾患安定または部分奏効があり、疾患進行の証拠がない参加者が登録されます。 試験適格性のための奏効および疾患状態は、固形腫瘍の奏効評価基準（RECIST）1.1に基づく研究者の判断、および中枢神経系疾患についてはmRECISTに基づいて決定されます。

適格な参加者は、化学免疫療法最終サイクルのday1から4週間以内に同意を得ます。 患者は、3週ごとのday1およびday8にSG 10mg/kg、day1にアテゾリズマブ1200mg（3週ごと）またはデュルバルマブ1500mg（3週ごと）の併用研究治療を2年間、または疾患進行、許容できない毒性、同意撤回、フォローアップ喪失、死亡のいずれか早い時点まで受けます。 研究治療は、登録後、最終化学免疫療法から3-6週間以内に開始する必要があります。 研究者の判断で参加者が臨床的ベネフィットを継続している場合、PIとの協議後に進行後治療が許可されることがあります。

安全性評価は各サイクルのday1前に行われます。 必要に応じて用量調整が行われ、適応または必要に応じてサイクル中にも実施されることがあります。 安全性フォローアップは、治療終了訪問の約30日後、または新しい抗腫瘍療法開始前のいずれか早い時点で実施する必要があります。 参加者が安全性フォローアップに戻れない場合、プロトコール逸脱とはみなされません。 長期フォローアップは安全性フォローアップ後に開始し、放射線画像検査スケジュールに従います。 RECIST 1.1に基づく疾患進行、フォローアップ同意撤回、死亡以外の理由で研究薬治療を中止した参加者については、長期フォローアップ中も放射線画像検査を継続する必要があります。 生存は死亡まで追跡されます。 疾患進行による治療中止（または長期フォローアップ中の進行）の場合、生存状態は12週ごとに診察、電話連絡、カルテレビュー、その他の許容可能な方法で、参加者が死亡、同意撤回、または試験終了するまで評価されます。

ヘンリー・フォード癌データ安全監視委員会（DSMB）が定期的な安全性解析をレビューします。