SG e Imunoterapia como Terapia de Manutenção para Carcinoma Pulmonar de Pequenas Células em Estádio Avançado

O carcinoma pulmonar de pequenas células (SCLC) é um tumor neuroendócrino de alto grau, representando quase 15% de todos os cancros do pulmão.
É caracterizado por um tempo de duplicação rápido, alta vascularidade, desequilíbrio apoptótico e metastização hematogénica generalizada precoce.
Mais de dois terços dos doentes apresentam-se em estadio extenso e apenas um terço apresenta estadio limitado confinado ao tórax.
O prognóstico continua a ser desfavorável, com uma taxa de sobrevivência relativa aos 3 anos de 13%.
Apesar da elevada taxa de resposta à quimioterapia à base de platina, a sobrevivência mediana é limitada em doentes com SCLC avançado devido à recorrência precoce.
A adição de atezolizumabe ao duplo de platina no estadio extenso mostrou apenas uma melhoria marginal na sobrevivência livre de progressão (PFS) (5,2 meses vs 4,3 meses) e na sobrevivência global mediana (OS) (12,3 meses vs 10,3 meses). Resultados semelhantes foram observados com a adição de durvalumabe (OS mediana- 12,9 meses vs 10,5 meses).
Portanto, existe uma necessidade significativa de desenvolver estratégias que possam sustentar a resposta à quimioterapia à base de platina e, assim, prolongar a PFS e a OS em doentes com SCLC avançado.

A glicoproteína transmembranar antigénio de superfície celular trofoblástico 2 (TROP-2) é expressa a nível membranar e/ou citoplasmático em muitos tumores sólidos epiteliais, incluindo SCLC, e está associada a um prognóstico desfavorável.
Desempenha um papel importante na carcinogénese e progressão tumoral.
O sacituzimabe govitecano (SG) é um conjugado anticorpo-fármaco anti-TROP-2 composto por um anticorpo monoclonal humanizado ligado a uma carga tóxica, o SN-38, um metabolito ativo do irinotecano com um ligador hidrolisável.
A atividade/eficácia antitumoral do SG no SCLC foi notada pela primeira vez em estudos iniciais em humanos, com redução >30% das lesões-alvo mesmo após progressão num inibidor anterior da topoisomerase I.
O SG foi avaliado numa coorte de expansão/escalação de dose de fase I/II para avaliar a segurança e eficácia em SCLC recidivante e refratário após uma mediana de 2 terapias prévias, com um endpoint primário de resposta objetiva, avaliada por imagem.
Uma dose de 10 mg/kg foi determinada como a dose de eficácia e segurança maximizada.
Os principais eventos adversos relacionados com o tratamento reportados foram neutropenia (57,8%) e diarreia (56,2%).
Doentes com estado de alelo UGT1A1 homozigótico apresentaram um risco aumentado de neutropenia.
Outros efeitos secundários comuns reportados foram náuseas/vómitos, dor abdominal, anorexia, obstipação, fadiga, anemia e alopecia.
Taxas de resposta global de 14% (7/50) com base em ITT (intenção de tratar) e 17% (6/36) para doentes no grupo de dose de 10 mg/kg, com uma duração mediana da resposta de 5,7 meses.
Doença estável foi observada em 42% dos doentes (21/50).
Num estudo de fase 2 aberto e multicohorte (TROPiCS-03), o SG foi avaliado em segunda linha em doentes que progrediram após quimioterapia/imunoterapia no SCLC.
Entre 43 doentes inscritos, a taxa de resposta global foi de 41,9%, com uma PFS mediana de 4,4 meses (IC 95% 3,81-6,11)
e uma OS mediana de 13,6 meses (IC 95% 6,57-14,78).
Todos os doentes tiveram eventos adversos relacionados com o tratamento, e nenhum EA levou à descontinuação do tratamento.

A racionalidade para combinar SG com imunoterapia:

Os conjugados anticorpo-fármaco promovem a captação de antigénio e a migração de células dendríticas no tumor para os gânglios linfáticos drenantes do tumor, promovendo a ativação, expansão e aumento da infiltração de células T no microambiente tumoral (TME).
As células T citotóxicas CD8 infiltradas podem ser estimuladas com um inibidor de checkpoint imunológico, o que efetivamente aumenta e sustenta a resposta das células T no TME, promovendo um efeito antitumoral.
O SG combinado com pembrolizumabe foi avaliado após quimioterapia à base de platina, mostrando taxas de resposta mais elevadas com toxicidade manejável no cancro urotelial metastático.
O SG combinado com atezolizumabe foi avaliado noutros tumores sólidos - cancro da mama.

Dadas as respostas no SCLC recidivante e refratário com SG em monoterapia e o potencial efeito aditivo com a combinação de ADC e imunoterapia, os investigadores formulam a hipótese de que a adição de SG ao atezolizumabe/durvalumabe após a conclusão da quimioimunoterapia de indução à base de platina melhorará e sustentará as taxas de resposta e prolongará a sobrevivência.
Para testar a hipótese, os investigadores pretendem avaliar a eficácia clínica da combinação de SG e atezolizumabe/durvalumabe num estudo de fase 2.

Este é um estudo prospetivo de fase 2 de braço único que visa avaliar a eficácia clínica da combinação de SG de manutenção e atezolizumabe/durvalumabe em doentes com SCLC em estadio extenso após a conclusão de pelo menos 4-6 ciclos de quimioterapia à base de platina e imunoterapia.
Participantes com doença estável ou resposta parcial e sem evidência de progressão da doença de acordo com RECIST 1.1 na reavaliação por TC de tórax, abdómen, pélvis e RM cerebral serão inscritos antes do início da imunoterapia de manutenção.
A resposta e o estado da doença para elegibilidade no estudo serão baseados na determinação do investigador de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, versão 1.1 (RECIST 1.1), e para doença do SNC por mRECIST.

Os participantes elegíveis darão o seu consentimento informado no prazo de 4 semanas após o dia 1 do último ciclo de quimioimunoterapia.
Os doentes receberão o tratamento do estudo com a combinação de SG na dose de 10 mg/kg no dia 1 e dia 8 juntamente com atezolizumabe 1200 mg no dia 1 a cada 3 semanas ou Durvalumabe 1500 mg no dia 1 a cada 3 semanas durante 2 anos ou até progressão da doença, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento, perda de seguimento ou morte, o que ocorrer primeiro.
O tratamento do estudo deve ser iniciado no prazo de 3-6 semanas após a última quimioimunoterapia após inscrição.
O tratamento para além da progressão poderá ser permitido após discussão com o IP se o participante continuar a obter benefício clínico na opinião do investigador.

As avaliações de segurança serão realizadas antes do dia 1 de cada ciclo.
Modificações de dose serão feitas conforme necessário e podem ocorrer a meio do ciclo se indicado ou necessário.
O seguimento de segurança deve ocorrer aproximadamente 30 dias após o fim da visita de tratamento ou antes do início de uma nova terapia antineoplásica, o que ocorrer primeiro.
Se um participante não puder regressar para o seguimento de segurança, isto não será considerado um desvio do protocolo.
O seguimento a longo prazo começará após o seguimento de segurança e seguirá o calendário de imagiologia radiográfica.
A imagiologia radiográfica deve continuar durante o seguimento a longo prazo para participantes que descontinuem o tratamento com o fármaco do estudo por qualquer motivo que não seja progressão da doença de acordo com RECIST 1.1, retirada do consentimento para seguimento ou morte.
A sobrevivência será seguida até à morte.
Para aqueles que interrompem o tratamento por progressão da doença (ou que progridem durante o seguimento a longo prazo), o estado de sobrevivência será avaliado a cada 12 semanas através de visitas à clínica, contacto telefónico, revisão de registos ou outros métodos aceitáveis até o participante morrer, retirar o consentimento ou o estudo ser terminado.

O Conselho de Monitorização de Segurança de Dados do Cancro Henry Ford (DSMB) irá rever análises de segurança periódicas.