SG e immunoterapia come terapia di mantenimento per il carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso

Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) è un tumore neuroendocrino di alto grado, che rappresenta quasi il 15% di tutti i tumori polmonari. È caratterizzato da un tempo di raddoppio rapido, elevata vascolarizzazione, squilibrio apoptotico e metastasi ematogene diffuse precoci. Più di due terzi dei pazienti si presentano in stadio esteso e solo un terzo in stadio limitato confinato al torace. La prognosi continua a essere sfavorevole con un tasso di sopravvivenza relativa a 3 anni del 13%. Nonostante l'elevato tasso di risposta con la chemioterapia a base di platino, la sopravvivenza mediana è limitata nei pazienti con SCLC avanzato a causa della recidiva precoce. L'aggiunta di atezolizumab al doppietto di platino nello stadio esteso ha mostrato solo un miglioramento marginale sia nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) (5,2 mesi contro 4,3 mesi) che nella sopravvivenza globale mediana (OS) (12,3 mesi contro 10,3 mesi). Risultati simili sono stati osservati con l'aggiunta di Durvalumab (OS mediana- 12,9 mesi contro 10,5 mesi). Pertanto, c'è un bisogno significativo di sviluppare strategie che possano sostenere la risposta alla chemioterapia a base di platino e quindi prolungare la PFS e l'OS nei pazienti con SCLC avanzato.

La glicoproteina transmembrana antigene di superficie cellulare del trofoblasto 2 (TROP-2) è espressa a livelli membranosi e/o citoplasmatici in molti tumori solidi epiteliali, incluso l'SCLC, ed è associata a una prognosi sfavorevole. Svolge un ruolo importante nella carcinogenesi e nella progressione tumorale. Il Sacituzimab govitecan (SG) è un coniugato anticorpo-farmaco anti-TROP-2 composto da un anticorpo monoclonale umanizzato accoppiato a un carico tossico, SN-38, un metabolita attivo dell'irinotecano con un linker idrolizzabile. L'attività/efficacia antitumorale dell'SG nell'SCLC è stata notata per la prima volta negli studi di prima somministrazione nell'uomo con una riduzione >30% delle lesioni target anche dopo progressione su precedente inibitore della topoisomerasi I. L'SG è stato valutato in una coorte di espansione/escalation di dose di fase I/II per valutare sicurezza ed efficacia nell'SCLC recidivato e refrattario dopo 2 terapie precedenti mediane, con endpoint primario di risposta obiettiva, valutata mediante imaging. Una dose di 10 mg/kg è stata determinata come quella con efficacia e sicurezza massimizzate. Gli eventi avversi chiave correlati al trattamento riportati sono stati neutropenia (57,8%) e diarrea (56,2%). I pazienti con stato allelico UGT1A1 omozigote avevano un rischio aumentato di neutropenia. Altri effetti collaterali comuni riportati sono stati nausea/vomito, dolore addominale, anoressia, stitichezza, affaticamento, anemia e alopecia. I tassi di risposta complessivi sono stati del 14% (7/50) in base all'ITT (intenzione di trattare) e del 17% (6/36) per i pazienti nel gruppo di dose di 10 mg/kg, con una durata mediana della risposta di 5,7 mesi. È stata notata malattia stabile nel 42% dei pazienti (21/50). In uno studio di fase 2 in aperto, a coorte multipla (TROPiCS-03), l'SG è stato valutato in seconda linea in pazienti progrediti dopo chemioterapia/immunoterapia nell'SCLC. Tra i 43 pazienti arruolati, il tasso di risposta complessivo è stato del 41,9%, con una PFS mediana di 4,4 mesi (IC 95% 3,81-6,11) e una OS mediana di 13,6 mesi (IC 95% 6,57-14,78). Tutti i pazienti hanno avuto eventi avversi correlati al trattamento e nessun EA ha portato all'interruzione del trattamento.

La logica per combinare SG con immunoterapia:

Il coniugato anticorpo-farmaco promuove l'assorbimento dell'antigene e la migrazione delle cellule dendritiche nel tumore verso i linfonodi drenanti il tumore, promuovendo la primatura, l'espansione e l'aumentata infiltrazione delle cellule T nel microambiente tumorale (TME). Le cellule T citotossiche CD8 infiltranti possono essere stimolate con un inibitore del checkpoint immunitario, che migliora e sostiene efficacemente la risposta delle cellule T nel TME promuovendo un effetto antitumorale. L'SG in combinazione con pembrolizumab è stato valutato dopo chemioterapia a base di platino, mostrando tassi di risposta più elevati con tossicità gestibile nel carcinoma uroteliale metastatico. L'SG combinato con atezolizumab è stato valutato in altri tumori solidi - carcinoma mammario.

Date le risposte nell'SCLC recidivato e refrattario con SG in monoterapia e il potenziale effetto additivo con la combinazione di ADC e immunoterapia, i ricercatori ipotizzano che l'aggiunta di SG ad atezolizumab/durvalumab dopo il completamento della chemio-immunoterapia di induzione a base di platino migliorerà e sosterrà i tassi di risposta e prolungherà la sopravvivenza. Per testare l'ipotesi, i ricercatori mirano a valutare l'efficacia clinica della combinazione di SG e atezolizumab/durvalumab in uno studio di fase 2.

Questo è uno studio prospettico di fase 2 a braccio singolo che mira a valutare l'efficacia clinica della combinazione di SG di mantenimento e atezolizumab/durvalumab in pazienti con SCLC in stadio esteso dopo il completamento di almeno 4-6 cicli di chemioterapia a base di platino e immunoterapia. I partecipanti con malattia stabile o risposta parziale e nessuna evidenza di progressione della malattia secondo RECIST 1.1 alla TC di ristadiazione di torace, addome, pelvi e risonanza magnetica cerebrale saranno arruolati prima dell'inizio dell'immunoterapia di mantenimento. La risposta e lo stato della malattia per l'idoneità allo studio saranno basati sulla determinazione dello sperimentatore secondo i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi, versione 1.1 (RECIST 1.1), e per la malattia del SNC secondo mRECIST.

I partecipanti idonei daranno il consenso entro 4 settimane dopo il giorno 1 dell'ultimo ciclo di chemio-immunoterapia. I pazienti riceveranno il trattamento di studio della combinazione di SG alla dose di 10 mg/kg il giorno 1 e il giorno 8 insieme ad atezolizumab 1200 mg il giorno 1 ogni 3 settimane o Durvalumab 1500 mg il giorno 1 ogni 3 settimane per 2 anni o fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso, perdita al follow-up o morte, qualunque si verifichi per primo. Il trattamento dello studio deve essere iniziato entro 3-6 settimane dall'ultima chemio-immunoterapia dopo l'arruolamento. Il trattamento oltre la progressione può essere consentito dopo discussione con il PI se il partecipante continua a trarre beneficio clinico secondo l'opinione dello sperimentatore.

Le valutazioni di sicurezza saranno condotte prima del giorno 1 di ogni ciclo. Le modifiche della dose saranno apportate secondo necessità e possono avvenire a metà ciclo se indicato o necessario. Il follow-up di sicurezza dovrebbe avvenire circa 30 giorni dopo la fine della visita di trattamento o prima dell'inizio di una nuova terapia antineoplastica, qualunque si verifichi per primo. Se un partecipante non è in grado di tornare per il follow-up di sicurezza, questo non sarà considerato una deviazione dal protocollo. Il follow-up a lungo termine inizierà dopo il follow-up di sicurezza e seguirà il programma di imaging radiografico. L'imaging radiografico dovrebbe continuare durante il follow-up a lungo termine per i partecipanti che interrompono il trattamento con il farmaco dello studio per qualsiasi motivo diverso dalla progressione della malattia secondo RECIST 1.1, ritiro del consenso per il follow-up o morte. La sopravvivenza sarà seguita fino alla morte. Per coloro che interrompono il trattamento per progressione della malattia (o che progrediscono durante il follow-up a lungo termine), lo stato di sopravvivenza sarà valutato ogni 12 settimane tramite visite cliniche, contatto telefonico, revisione della cartella clinica o altri metodi accettabili fino a quando il partecipante muore, ritira il consenso o lo studio viene terminato.

Il Comitato di Monitoraggio della Sicurezza dei Dati del Cancro di Henry Ford (DSMB) esaminerà le analisi periodiche di sicurezza.