SG og immunterapi som vedligeholdelsesterapi for ekstensivt stadie småcellet lungecancer

Småcellet lungecancer (SCLC) er en højgradig neuroendokrin tumor, der udgør næsten 15% af alle lungekræfttilfælde. Den er kendetegnet ved en hurtig fordoblingstid, høj vaskularitet, apoptotisk ubalance og tidlig udbredt hematogen metastase. Mere end to tredjedele af patienterne præsenterer sig med omfattende stadium, og kun en tredjedel præsenterer sig med begrænset stadium begrænset til brystet. Prognosen forbliver dårlig med en 3-års relativ overlevelsesrate på 13%. På trods af høj responsrate med platinbaseret kemoterapi, er den mediane overlevelse begrænset hos patienter med fremskreden SCLC på grund af tidlig recidiv. Tilføjelsen af atezolizumab til platin-dobbeltt i det omfattende stadium har kun vist marginal forbedring i både progressionfri overlevelse (PFS) (5,2 måneder vs. 4,3 måneder) og median overall overlevelse (OS) (12,3 måneder vs. 10,3 måneder). Lignende resultater blev observeret med tilføjelsen af Durvalumab (median OS- 12,9 måneder vs. 10,5 måneder). Derfor er der et betydeligt behov for at udvikle strategier, der kan opretholde responsen af platinbaseret kemoterapi og dermed forlænge PFS og OS hos patienter med fremskreden SCLC.

Transmembranglykoprotein Trophoblast cell overfladeantigen 2 (TROP-2) udtrykkes på membranøst og/eller cytoplasmatisk niveau i mange epiteliale solide tumorer inklusive SCLC og er forbundet med dårlig prognose. Det spiller en vigtig rolle i karcinogenese og tumorprogression. Sacituzimab govitecan (SG) er et anti-TROP-2 antistof-lægemiddelkonjugat sammensat af et humaniseret monoklonalt antistof koblet med en giftig last, SN-38, en aktiv metabolit af irinotecan med en hydrolyserbar linker. Den antitumorale aktivitet/effektivitet af SG i SCLC blev først bemærket i første i humane studier med >30% reduktion af målskader selv efter progression på tidligere topoisomerase I-hæmmer. SG blev evalueret i en fase I/II dosisudvidelses/escaleringskohorte for at vurdere sikkerhed og effektivitet i recidiverende og refraktær SCLC efter 2 median tidligere behandlinger med et primært slutpunkt af objektiv respons, vurderet ved billeddannelse. En dosis på 10 mg/kg blev fastsat til at være dosis-maksimeret effektivitet og sikkerhed. Nøglebehandlingsrelaterede bivirkninger rapporteret var neutropeni (57,8%) og diaré (56,2%). Patienter med homozygot UGT1A1 allelstatus havde en øget risiko for neutropeni. Andre almindelige bivirkninger rapporteret var kvalme/opkastning, mavesmerter, anoreksi, forstoppelse, træthed, anæmi og alopeci. Samlet responsrate på 14% (7/50) baseret på ITT (intention to treat) og 17% (6/36) for patienter i 10 mg/kg dosisgruppen, med en median responsvarighed på 5,7 måneder. Stabil sygdom noteret hos 42% af patienterne (21/50). I et åbent, multikohorte fase 2-studie (TROPiCS-03) blev SG evalueret i andenlinjes indstilling hos patienter, der havde progression efter kemoterapi/immunterapi i SCLC. Blandt 43 indskrevne patienter var den samlede responsrate 41,9%, med en median PFS på 4,4 måneder (95% CI 3,81-6,11) og en median OS på 13,6 måneder (95% CI 6,57-14,78). Alle patienter havde behandlingsrelaterede bivirkninger, og ingen AE førte til behandlingsafbrydelse.

Rationalet for at kombinere SG med immunterapi:

Antistof-lægemiddelkonjugat fremmer antigenoptagelse og migration af dendritiske celler i tumor til tumor-drænende lymfeknuder, hvilket fremmer T-cellepriming, ekspansion og øget infiltration i tumormikromiljøet (TME). De infiltrerende cytotoksiske CD8 T-celler kan stimuleres med en immuncheckpoint-hæmmer, som effektivt forstærker og opretholder T-celleresponsen i TME og fremmer en antitumor effekt. SG i kombination med pembrolizumab blev evalueret efter platinbaseret kemoterapi, som viste højere responsrater med håndterbar toksicitet i metastatisk urothelial cancer. SG kombineret med atezolizumab er blevet evalueret i andre solide tumorer - brystkræft.

Givet responserne i recidiv og refraktær SCLC med enkeltstof SG og den potentielle additive effekt med kombinationen af ADC og immunterapi, formoder forskerne, at tilføjelsen af SG til atezolizumab/durvalumab efter afslutning af induktionsplatinbaseret kemio-immunterapi vil forbedre og opretholde responsraterne og forlænge overlevelsen. For at teste hypotesen sigter forskerne mod at vurdere den kliniske effektivitet af kombinationen af SG og atezolizumab/durvalumab i et fase 2-studie.

Dette er et prospektivt enkeltarmet fase 2-studie, der sigter mod at evaluere den kliniske effektivitet af kombinationen af vedligeholdelses SG og atezolizumab/durvalumab hos patienter med omfattende stadium SCLC efter afslutning af mindst 4-6 cyklusser af platinbaseret kemoterapi og immunterapi. Deltagere med enten stabil sygdom eller delvis respons og ingen tegn på sygdomsprogression ifølge RECIST 1.1 på genopstaging CT bryst, abdomen, bækken og MRI hjerne vil blive indskrevet før start af vedligeholdelsesimmunterapi. Respons og sygdomstatus for studieberettigelse vil være baseret på forskerens vurdering ifølge Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1), og for CNS-sygdom af mRECIST.

Berettigede deltagere vil blive informeret samtykke inden for 4 uger efter dag 1 i den sidste cyklus af kemio-immunterapi. Patienter vil modtage studiebehandling med kombinationen af SG i en dosis på 10 mg/kg på dag 1 og dag 8 sammen med atezolizumab 1200 mg på dag 1 hver 3. uge eller Durvalumab 1500 mg på dag 1 hver 3. uge i 2 år eller indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, tilbagetrækning af samtykke, tab af opfølgning eller død, alt efter hvad der kommer først. Studiebehandling skal påbegyndes inden for 3-6 uger efter den sidste kemio-immunterapi efter indskrivning. Behandling ud over progressionen kan tillades efter diskussion med PI, hvis deltageren fortsat opnår klinisk fordel efter forskerens mening.

Sikkerhedsvurderinger vil blive udført før dag 1 i hver cyklus. Dosisændringer vil blive foretaget efter behov og kan forekomme midt i cyklussen, hvis angivet eller nødvendigt. Sikkerhedsopfølgning skal finde sted ca. 30 dage efter afslutningen af behandlingsbesøget eller før start af en ny antineoplastisk terapi, alt efter hvad der sker først. Hvis en deltager ikke kan vende tilbage til sikkerhedsopfølgning, vil dette ikke blive betragtet som en protokolaftygelse. Langtidsopfølgning vil begynde efter sikkerhedsopfølgning og vil følge den radiografiske billeddannelsesplan. Radiografisk billeddannelse bør fortsætte under langtidsopfølgning for deltagere, der afbryder studielægemiddelbehandling af enhver anden årsag end sygdomsprogression ifølge RECIST 1.1, tilbagetrækning af samtykke til opfølgning eller død. Overlevelse vil blive fulgt indtil død. For dem, der stopper behandling på grund af sygdomsprogression (eller som progresserer under langtidsopfølgning), vil overlevelsestatus blive vurderet hver 12. uge via klinikbesøg, telefonkontakt, journalgennemgang eller andre acceptable metoder, indtil deltageren dør, trækker samtykket tilbage eller studiet afsluttes.

Henry Ford Cancer Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil gennemgå periodiske sikkerhedsanalyser.