SG a imunoterapie jako udržovací terapie pro rozsáhlý malobuněčný karcinom plic

Malobuněčný karcinom plic (SCLC) je vysoce maligní neuroendokrinní nádor, který představuje téměř 15 % všech karcinomů plic. Je charakterizován rychlým zdvojovacím časem, vysokou vaskularitou, apoptotickou nerovnováhou a časným rozsáhlým hematogenním metastazováním. Více než dvě třetiny pacientů jsou diagnostikovány v rozsáhlém stádiu a pouze jedna třetina v omezeném stádiu lokalizovaném v hrudníku. Prognóza zůstává špatná s 3letou relativní mírou přežití 13 %. Navzdory vysoké míře odpovědi na chemoterapii na bázi platiny je medián přežití u pacientů s pokročilým SCLC omezený kvůli časným recidivám. Přidání atezolizumabu k duální chemoterapii na bázi platiny v rozsáhlém stádiu ukázalo pouze marginální zlepšení jak v progresně volném přežití (PFS) (5,2 měsíce vs 4,3 měsíce), tak v mediánu celkového přežití (OS) (12,3 měsíce vs 10,3 měsíce). Podobné výsledky byly pozorovány při přidání durvalumabu (medián OS – 12,9 měsíce vs 10,5 měsíce). Proto existuje významná potřeba vyvinout strategie, které mohou udržet odpověď na chemoterapii na bázi platiny a tím prodloužit PFS a OS u pacientů s pokročilým SCLC.

Transmembránový glykoprotein Trophoblast cell surface antigen 2 (TROP-2) je exprimován na membránové a/nebo cytoplazmatické úrovni v mnoha epiteliálních solidních nádorech včetně SCLC a je spojován se špatnou prognózou. Hraje důležitou roli v karcinogenezi a progresi nádoru. Sacituzimab govitecan (SG) je konjugát protilátka-lék proti TROP-2 složený z humanizované monoklonální protilátky navázané na toxickou účinnou látku SN-38, aktivní metabolit irinotekanu, s hydrolyzovatelným spojovacím článkem. Protinádorová aktivita/účinnost SG v SCLC byla poprvé zaznamenána v prvních studiích na lidech s více než 30% redukcí cílových lézí i po progresi na předchozím inhibitoru topoizomerázy I. SG bylo hodnoceno ve fázi I/II v kohortě expanze/escalace dávky k posouzení bezpečnosti a účinnosti u relabovaného a refrakterního SCLC po průměrně 2 předchozích terapiích s primárním cílem objektivní odpovědi, hodnocené zobrazovacími metodami. Dávka 10 mg/kg byla určena jako dávka s maximální účinností a bezpečností. Hlavními hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou byla neutropenie (57,8 %) a průjem (56,2 %). Pacienti s homozygotním statusem alely UGT1A1 měli zvýšené riziko neutropenie. Mezi další běžné hlášené nežádoucí účinky patřily nevolnost/zvracení, bolesti břicha, anorexie, zácpa, únava, anémie a alopecie. Celková míra odpovědi byla 14 % (7/50) na základě ITT (záměr léčit) a 17 % (6/36) u pacientů ve skupině s dávkou 10 mg/kg, s mediánem doby trvání odpovědi 5,7 měsíce. Stabilní onemocnění bylo zaznamenáno u 42 % pacientů (21/50). V otevřené, vícekohortové studii fáze 2 (TROPiCS-03) bylo SG hodnoceno v druhé linii u pacientů, u kterých došlo k progresi po chemoterapii/imunoterapii u SCLC. Mezi 43 zařazenými pacienty byla celková míra odpovědi 41,9 %, s mediánem PFS 4,4 měsíce (95% CI 3,81–6,11) a mediánem OS 13,6 měsíce (95% CI 6,57–14,78). Všichni pacienti měli nežádoucí účinky související s léčbou a žádný nežádoucí účinek nevedl k ukončení léčby.

Odůvodnění kombinace SG s imunoterapií:

Konjugát protilátka-lék podporuje příjem antigenu a migraci dendritických buněk v nádoru do nádorem drenovaných lymfatických uzlin, čímž podporuje primování, expanzi a zvýšenou infiltraci T buněk v mikroprostředí nádoru (TME). Infiltrující cytotoxické CD8 T buňky mohou být stimulovány inhibitorem imunitní checkpoint, což účinně zvyšuje a udržuje odpověď T buněk v TME a podporuje protinádorový účinek. Kombinace SG s pembrolizumabem byla hodnocena po chemoterapii na bázi platiny, která ukázala vyšší míry odpovědi s zvládnutelnou toxicitou u metastatického uroteliálního karcinomu. Kombinace SG s atezolizumabem byla hodnocena u jiných solidních nádorů – karcinomu prsu.

Vzhledem k odpovědím u relabovaného a refrakterního SCLC s monoterapií SG a potenciálnímu aditivnímu účinku kombinace ADC a imunoterapie výzkumníci hypotetizují, že přidání SG k atezolizumabu/durvalumabu po dokončení indukční chemoterapie na bázi platiny s imunoterapií zlepší a udrží míry odpovědi a prodlouží přežití. K ověření hypotézy se výzkumníci zaměřují na posouzení klinické účinnosti kombinace SG a atezolizumabu/durvalumabu ve studii fáze 2.

Toto je prospektivní jednoramenná studie fáze 2, jejímž cílem je vyhodnotit klinickou účinnost kombinace udržovacího SG a atezolizumabu/durvalumabu u pacientů s rozsáhlým stádiem SCLC po dokončení alespoň 4–6 cyklů chemoterapie na bázi platiny a imunoterapie. Účastníci se stabilním onemocněním nebo parciální odpovědí a bez známek progrese onemocnění podle RECIST 1.1 na restagingovém CT hrudníku, břicha, pánve a MRI mozku budou zařazeni před zahájením udržovací imunoterapie. Odpověď a stav onemocnění pro způsobilost do studie budou založeny na posouzení vyšetřovatele podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, verze 1.1 (RECIST 1.1), a pro onemocnění CNS podle mRECIST.

Způsobilí účastníci budou informováni a poskytnou souhlas do 4 týdnů po dni 1 posledního cyklu chemoimunoterapie. Pacienti budou dostávat studijní léčbu kombinací SG v dávce 10 mg/kg v den 1 a den 8 spolu s atezolizumabem 1200 mg v den 1 každé 3 týdny nebo Durvalumabem 1500 mg v den 1 každé 3 týdny po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, odvolání souhlasu, ztráty sledování nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve. Studijní léčba by měla být zahájena do 3–6 týdnů po poslední chemoimunoterapii po zařazení. Léčba po progresi může být povolena po projednání s hlavním vyšetřovatelem, pokud podle názoru vyšetřovatele účastník nadále dosahuje klinického prospěchu.

Hodnocení bezpečnosti bude prováděno před dnem 1 každého cyklu. Úpravy dávky budou provedeny podle potřeby a mohou nastat uprostřed cyklu, pokud je to indikováno nebo nutné. Následné sledování bezpečnosti by mělo proběhnout přibližně 30 dní po skončení léčebné návštěvy nebo před zahájením nové protinádorové léčby, podle toho, co nastane dříve. Pokud se účastník nemůže vrátit k následnému sledování bezpečnosti, nebude to považováno za odchylku od protokolu. Dlouhodobé sledování začne po sledování bezpečnosti a bude následovat plán radiografického zobrazování. Radiografické zobrazování by mělo pokračovat během dlouhodobého sledování u účastníků, kteří z jakéhokoli důvodu ukončí léčbu studijním lékem, kromě progrese onemocnění podle RECIST 1.1, odvolání souhlasu se sledováním nebo úmrtí. Přežití bude sledováno až do úmrtí. Pro ty, kteří ukončí léčbu z důvodu progrese onemocnění (nebo kteří progresují během dlouhodobého sledování), bude stav přežití hodnocen každých 12 týdnů prostřednictvím klinických návštěv, telefonického kontaktu, přezkoumání dokumentace nebo jiných přijatelných metod, dokud účastník nezemře, neodvolá souhlas nebo studie nebude ukončena.

Henry Ford Cancer Data Safety Monitoring Board (DSMB) bude přezkoumávat periodické analýzy bezpečnosti.