SG и иммунотерапия в качестве поддерживающей терапии при экстенсивной стадии мелкоклеточного рака лёгкого

Мелкоклеточный рак лёгкого (МРЛ) — это высокозлокачественная нейроэндокринная опухоль, составляющая почти 15% всех случаев рака лёгкого. Для него характерны быстрое время удвоения, высокая васкуляризация, дисбаланс апоптоза и раннее распространённое гематогенное метастазирование. Более двух третей пациентов имеют распространённую стадию, и только одна треть — ограниченную стадию, локализованную в грудной клетке. Прогноз остаётся неблагоприятным с относительной 3-летней выживаемостью 13%. Несмотря на высокий процент ответа на платиносодержащую химиотерапию, медиана выживаемости у пациентов с распространённым МРЛ ограничена из-за раннего рецидива. Добавление атезолизумаба к платиновой двойной схеме при распространённой стадии показало лишь незначительное улучшение как в выживаемости без прогрессирования (ВБП) (5,2 месяца против 4,3 месяцев), так и в медиане общей выживаемости (ОВ) (12,3 месяца против 10,3 месяцев). Аналогичные результаты наблюдались при добавлении дурвалумаба (медиана ОВ — 12,9 месяца против 10,5 месяцев). Следовательно, существует значительная потребность в разработке стратегий, способных поддерживать ответ на платиносодержащую химиотерапию и тем самым продлевать ВБП и ОВ у пациентов с распространённым МРЛ.

Трансмембранный гликопротеин Trophoblast cell surface antigen 2 (TROP-2) экспрессируется на мембранном и/или цитоплазматическом уровнях во многих эпителиальных солидных опухолях, включая МРЛ, и ассоциирован с неблагоприятным прогнозом. Он играет важную роль в канцерогенезе и прогрессировании опухоли. Сацитузимаб говитекан (СГ) — это конъюгат антитело-лекарство, нацеленный на TROP-2, состоящий из гуманизированного моноклонального антитела, связанного с токсичной нагрузкой SN-38, активным метаболитом иринотекана, посредством гидролизуемого линкера. Противопухолевая активность/эффективность СГ при МРЛ была впервые отмечена в исследованиях на людях, где наблюдалось >30% уменьшение целевых поражений даже после прогрессирования на предыдущем ингибиторе топоизомеразы I. СГ оценивался в когорте расширения/эскалации дозы фазы I/II для оценки безопасности и эффективности при рецидивирующем и рефрактерном МРЛ после медианы в 2 предыдущих линий терапии, с первичной конечной точкой — объективный ответ, оцениваемый по данным визуализации. Доза 10 мг/кг была определена как обеспечивающая максимальную эффективность и безопасность. Ключевыми зарегистрированными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения (57,8%) и диарея (56,2%). Пациенты с гомозиготным статусом аллеля UGT1A1 имели повышенный риск нейтропении. Другими распространёнными побочными эффектами были тошнота/рвота, боль в животе, анорексия, запор, утомляемость, анемия и алопеция. Общий процент ответов составил 14% (7/50) по принципу ITT (интенция лечить) и 17% (6/36) для пациентов в группе дозы 10 мг/кг, с медианой длительности ответа 5,7 месяцев. Стабилизация заболевания отмечена у 42% пациентов (21/50). В открытом много-когортном исследовании фазы 2 (TROPiCS-03) СГ оценивался во второй линии у пациентов с прогрессированием после химиотерапии/иммунотерапии при МРЛ. Среди 43 включённых пациентов общий процент ответов составил 41,9%, с медианой ВБП 4,4 месяца (95% ДИ 3,81-6,11) и медианой ОВ 13,6 месяцев (95% ДИ 6,57-14,78). У всех пациентов были нежелательные явления, связанные с лечением, и ни одно НЯ не привело к прекращению лечения.

Обоснование комбинации СГ с иммунотерапией:

Конъюгат антитело-лекарство способствует захвату антигена и миграции дендритных клеток из опухоли в регионарные лимфатические узлы, способствуя праймингу, экспансии и увеличению инфильтрации Т-клеток в опухолевом микроокружении (TME). Инфильтрирующие цитотоксические CD8+ Т-клетки могут быть стимулированы ингибитором иммунных контрольных точек, что эффективно усиливает и поддерживает Т-клеточный ответ в TME, способствуя противоопухолевому эффекту. Комбинация СГ с пембролизумабом оценивалась после платиносодержащей химиотерапии и показала более высокие проценты ответов с управляемой токсичностью при метастатическом уротелиальном раке. Комбинация СГ с атезолизумабом оценивалась при других солидных опухолях — раке молочной железы.

Учитывая ответы при рецидивирующем и рефрактерном МРЛ на монотерапию СГ и потенциальный аддитивный эффект комбинации ADC и иммунотерапии, исследователи предполагают, что добавление СГ к атезолизумабу/дурвалумабу после завершения индукционной платиносодержащей химио-иммунотерапии улучшит и поддержит проценты ответов и продлит выживаемость. Для проверки гипотезы исследователи намерены оценить клиническую эффективность комбинации СГ и атезолизумаба/дурвалумаба в исследовании фазы 2.

Это проспективное одно-групповое исследование фазы 2, целью которого является оценка клинической эффективности комбинации поддерживающего СГ и атезолизумаба/дурвалумаба у пациентов с распространённой стадией МРЛ после завершения как минимум 4-6 циклов платиносодержащей химиотерапии и иммунотерапии. Участники либо со стабильным заболеванием, либо с частичным ответом и без признаков прогрессирования заболевания согласно RECIST 1.1 по данным повторного КТ грудной клетки, живота, таза и МРТ головного мозга будут включены до начала поддерживающей иммунотерапии. Ответ и статус заболевания для определения права на участие в исследовании будут основываться на оценке исследователя в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST 1.1), а для поражения ЦНС — по mRECIST.

Подходящие участники будут давать информированное согласие в течение 4 недель после 1 дня последнего цикла химио-иммунотерапии. Пациенты будут получать исследуемое лечение комбинацией СГ в дозе 10 мг/кг на 1 и 8 дни вместе с атезолизумабом 1200 мг на 1 день каждые 3 недели или Дурвалумабом 1500 мг на 1 день каждые 3 недели в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, отзыва согласия, потери наблюдения или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. Исследуемое лечение должно быть начато в течение 3-6 недель после последней химио-иммунотерапии после включения. Лечение после прогрессирования может быть разрешено после обсуждения с главным исследователем, если, по мнению исследователя, участник продолжает получать клиническую пользу.

Оценки безопасности будут проводиться перед 1 днём каждого цикла. Коррекции дозы будут вноситься по мере необходимости и могут происходить в середине цикла, если это показано или необходимо. Последующее наблюдение по безопасности должно проводиться примерно через 30 дней после завершения визита лечения или до начала новой противоопухолевой терапии, в зависимости от того, что наступит раньше. Если участник не может вернуться для последующего наблюдения по безопасности, это не будет считаться отклонением от протокола. Долгосрочное наблюдение начнётся после наблюдения по безопасности и будет следовать графику рентгенографической визуализации. Рентгенографическая визуализация должна продолжаться в ходе долгосрочного наблюдения для участников, которые прекратили приём исследуемого препарата по любой причине, кроме прогрессирования заболевания по RECIST 1.1, отзыва согласия на наблюдение или смерти. Выживаемость будет отслеживаться до смерти. Для тех, кто прекратил лечение из-за прогрессирования заболевания (или у кого прогрессирование произошло во время долгосрочного наблюдения), статус выживаемости будет оцениваться каждые 12 недель посредством визитов в клинику, телефонных контактов, обзора медицинской документации или других приемлемых методов до тех пор, пока участник не умрёт, не отзовёт согласие или исследование не будет прекращено.

Комитет по мониторингу безопасности данных Henry Ford Cancer (DSMB) будет проводить периодический анализ безопасности.