SG 및 면역요법을 이용한 광범위 병기 소세포폐암의 유지 치료

소세포폐암(SCLC)은 고등급 신경내분비 종양으로, 모든 폐암의 약 15%를 차지합니다. 이는 빠른 배가 시간, 높은 혈관성, 세포사멸 불균형 및 조기 광범위 혈행 전이를 특징으로 합니다. 환자의 3분의 2 이상이 광범위 병기로 나타나며, 흉부에 국한된 제한 병기로 나타나는 경우는 3분의 1에 불과합니다. 3년 상대 생존율이 13%로 예후는 계속해서 불량합니다. 백금 기반 화학요법에 대한 높은 반응율에도 불구하고, 조기 재발로 인해 진행성 SCLC 환자의 중앙 생존 기간은 제한적입니다. 광범위 병기에서 백금 이중요법에 아테졸리주맙을 추가하는 것은 무진행 생존(PFS)(5.2개월 대 4.3개월)과 중앙 전체 생존(OS)(12.3개월 대 10.3개월) 모두에서 미미한 개선만 보였습니다. 두르발루맙 추가에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다(중앙 OS- 12.9개월 대 10.5개월). 따라서, 백금 기반 화학요법의 반응을 유지하여 진행성 SCLC 환자의 PFS와 OS를 연장할 수 있는 전략 개발이 절실히 필요합니다.

트랜스멤브레인 당단백질 트로포블라스트 세포 표면 항원 2(TROP-2)는 SCLC를 포함한 많은 상피성 고형 종양에서 막 및/또는 세포질 수준으로 발현되며 불량한 예후와 관련이 있습니다. 이는 발암 및 종양 진행에 중요한 역할을 합니다. 사시투지맙 고비테칸(SG)은 인간화 단일클론항체와 가수분해 가능한 링커를 통해 이리노테칸의 활성 대사체인 독성 페이로드 SN-38이 결합된 항-TROP-2 항체-약물 접합체입니다. SG의 SCLC에서의 항종양 활성/효능은 이전 토포이소머라제 I 억제제 진행 후에도 표적 병변의 30% 이상 감소를 보인 최초 인간 연구에서 처음 주목받았습니다. SG는 1/2상 용량 확장/증가 코호트에서 평가되어, 중앙 2회의 이전 요법 후 재발 및 불응성 SCLC에서 안전성과 효능을 평가했으며, 주요 종료점은 영상으로 평가된 객관적 반응이었습니다. 10mg/kg 용량이 최대 효능과 안전성을 보이는 용량으로 결정되었습니다. 보고된 주요 치료 관련 이상사건은 호중구감소증(57.8%)과 설사(56.2%)였습니다. 동형접합 UGT1A1 대립유전자 상태를 가진 환자는 호중구감소증 위험이 증가했습니다. 보고된 다른 일반적인 부작용으로는 메스꺼움/구토, 복통, 식욕부진, 변비, 피로, 빈혈 및 탈모가 있었습니다. ITT(의도 치료) 기준 전체 반응율은 14%(7/50)였으며, 10 mg/kg 용량군 환자의 경우 17%(6/36)로, 중앙 반응 지속 기간은 5.7개월이었습니다. 환자의 42%(21/50)에서 질병 안정이 관찰되었습니다. 개방형, 다중 코호트 2상 연구(TROPiCS-03)에서 SG는 SCLC에서 화학요법/면역요법 후 진행한 환자의 2차 치료로 평가되었습니다. 등록된 43명의 환자 중 전체 반응율은 41.9%였으며, 중앙 PFS는 4.4개월(95% CI 3.81-6.11), 중앙 OS는 13.6개월(95% CI 6.57-14.78)이었습니다. 모든 환자에서 치료 관련 이상사건이 발생했으며, 이상사건으로 인한 치료 중단은 없었습니다.

SG와 면역요법을 병용하는 근거:

항체-약물 접합체는 종양 내 수지상 세포의 항원 흡수 및 종양 배액 림프절로의 이동을 촉진하여 T 세포 프라이밍, 확장 및 종양 미세환경(TME) 내 침윤 증가를 촉진합니다. 침윤하는 세포독성 CD8 T 세포는 면역 관문 억제제로 자극될 수 있으며, 이는 TME 내 T 세포 반응을 효과적으로 강화 및 유지하여 항종양 효과를 촉진합니다. SG와 펨브롤리주맙의 병용은 백금 기반 화학요법 후 평가되었으며, 전이성 요로상피암에서 관리 가능한 독성과 함께 더 높은 반응율을 보였습니다. SG와 아테졸리주맙의 병용은 다른 고형 종양(유방암)에서 평가되었습니다.

단일제 SG로 재발 및 불응성 SCLC에서의 반응과 ADC와 면역요법 병용의 잠재적 부가 효과를 고려할 때, 연구자들은 유도 백금 기반 화학-면역요법 완료 후 아테졸리주맙/두르발루맙에 SG를 추가하면 반응율을 개선 및 유지하고 생존을 연장할 것이라고 가정합니다. 이 가설을 검증하기 위해, 연구자들은 2상 연구에서 SG와 아테졸리주맙/두르발루맙 병용의 임상 효능을 평가하는 것을 목표로 합니다.

이는 전향적 단일 군 2상 연구로, 적어도 4-6주기의 백금 기반 화학요법 및 면역요법 완료 후 광범위 병기 SCLC 환자에서 유지 SG와 아테졸리주맙/두르발루맙 병용의 임상 효능을 평가하는 것을 목표로 합니다. 질병 안정 또는 부분 반응을 보이며, 재단계 CT 흉부, 복부, 골반 및 MRI 뇌 검사에서 RECIST 1.1 기준 질병 진행 증거가 없는 참가자가 유지 면역요법 시작 전 등록됩니다. 연구 적격성에 대한 반응 및 질병 상태는 고형 종양 반응 평가 기준 1.1판(RECIST 1.1)에 따른 연구자의 판단에 기초하며, 중추신경계 질병의 경우 mRECIST에 따릅니다.

적격 참가자는 화학-면역요법 마지막 주기 1일차 후 4주 이내에 동의를 받게 됩니다. 환자는 SG 10mg/kg 용량을 1일차와 8일차에, 아테졸리주맙 1200mg을 1일차에 3주마다 또는 두르발루맙 1500mg을 1일차에 3주마다 병용한 연구 치료를 2년간 또는 질병 진행, 허용 불가 독성, 동의 철회, 추적 상실 또는 사망 중 먼저 발생하는 시점까지 받게 됩니다. 연구 치료는 등록 후 마지막 화학-면역요법 후 3-6주 이내에 시작해야 합니다. 연구자의 판단에 따라 참가자가 임상적 이점을 계속 얻는 경우, PI와 논의 후 진행 후 치료가 허용될 수 있습니다.

안전성 평가는 각 주기 1일차 전에 수행됩니다. 필요에 따라 용량 조정이 이루어지며, 지시되거나 필요한 경우 주기 중간에 발생할 수 있습니다. 안전성 추적 관찰은 치료 방문 종료 약 30일 후 또는 새로운 항종양 치료 시작 전 중 먼저 발생하는 시점에 이루어져야 합니다. 참가자가 안전성 추적 관찰을 위해 돌아올 수 없는 경우, 이는 프로토콜 이탈로 간주되지 않습니다. 장기 추적 관찰은 안전성 추적 관찰 후 시작되며 방사선 영상 일정을 따릅니다. RECIST 1.1 기준 질병 진행, 추적 관찰 동의 철회 또는 사망 이외의 이유로 연구 약물 치료를 중단한 참가자의 경우 장기 추적 관찰 중에도 방사선 영상이 계속되어야 합니다. 생존은 사망까지 추적됩니다. 질병 진행으로 치료를 중단한 경우(또는 장기 추적 관찰 중 진행한 경우), 생존 상태는 참가자가 사망하거나 동의를 철회하거나 연구가 종료될 때까지 12주마다 진료 방문, 전화 연락, 차트 검토 또는 기타 허용 가능한 방법으로 평가됩니다.

헨리 포드 암 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMB)는 주기적 안전성 분석을 검토할 것입니다.