SG og immunterapi som vedlikeholdsterapi for utbredt småcellet lungekreft

Småcellet lungekreft (SCLC) er en høggradig nevroendokrin svulst som utgjør nesten 15 % av alle lungekrefttilfeller. Den kjennetegnes av rask doblingstid, høy vaskularitet, apoptotisk ubalanse og tidlig utbredt hematogen metastase. Mer enn to tredjedeler av pasientene presenterer seg i omfattende stadium, og kun én tredjedel presenterer seg i begrenset stadium begrenset til brystet. Prognosen forblir dårlig med en 3-års relativ overlevelsesrate på 13 %. Til tross for høy responsrate med platina-basert kjemoterapi, er medianoverlevelsen begrenset hos pasienter med avansert SCLC på grunn av tidlig tilbakefall. Tillegget av atezolizumab til platina-dobbelbehandling i omfattende stadium har vist kun marginal forbedring både i progresjonsfri overlevelse (PFS) (5,2 måneder vs. 4,3 måneder) og median total overlevelse (OS) (12,3 måneder vs. 10,3 måneder). Lignende resultater ble observert med tillegget av durvalumab (median OS – 12,9 måneder vs. 10,5 måneder). Derfor er det et betydelig behov for å utvikle strategier som kan opprettholde responsen til platina-basert kjemoterapi og dermed forlenge PFS og OS hos pasienter med avansert SCLC.

Transmembranglykoprotein Trophoblast cell surface antigen 2 (TROP-2) uttrykkes på membranøst og/eller cytoplasmatisk nivå i mange epiteliale solide svulster, inkludert SCLC, og er assosiert med dårlig prognose. Det spiller en viktig rolle i karsinogenese og svulstprogresjon. Sacituzimab govitecan (SG) er en anti-TROP-2 antistoff-legemiddelkonjugat sammensatt av et humanisert monoklonalt antistoff koblet til en toksisk last, SN-38, en aktiv metabolitt av irinotekan med en hydrolyserbar linker. Den antikreftaktiviteten/effektiviteten av SG i SCLC ble først observert i første-in-menneske-studier med >30 % reduksjon i målskader selv etter progresjon på tidligere topoisomerase I-hemmer. SG ble evaluert i en fase I/II dose-utvidelses/-eskaleringskohort for å vurdere sikkerhet og effekt i tilbakevendende og refraktær SCLC etter 2 median tidligere behandlinger med et primært mål om objektiv respons, vurdert ved bildebehandling. En dose på 10 mg/kg ble fastslått å være dose-maksimert effekt og sikkerhet. Viktige behandlingsrelaterte bivirkninger som ble rapportert var neutropeni (57,8 %) og diaré (56,2 %). Pasienter med homozygot UGT1A1-allelstatus hadde økt risiko for neutropeni. Andre vanlige bivirkninger som ble rapportert var kvalme/oppkast, magesmerter, anoreksi, forstoppelse, tretthet, anemi og hårtap. Samlet responsrate på 14 % (7/50) basert på ITT (intention to treat) og 17 % (6/36) for pasienter i 10 mg/kg-dosegruppen, med en median responsvarighet på 5,7 måneder. Stabil sykdom ble notert hos 42 % av pasientene (21/50). I en åpen, fler-kohort fase 2-studie (TROPiCS-03) ble SG evaluert i andre linje hos pasienter som hadde progresjon etter kjemoterapi/immunterapi i SCLC. Blant 43 innmeldte pasienter var den samlede responsraten 41,9 %, med en median PFS på 4,4 måneder (95 % KI 3,81–6,11) og en median OS på 13,6 måneder (95 % KI 6,57–14,78). Alle pasienter hadde behandlingsrelaterte bivirkninger, og ingen bivirkning førte til behandlingsavbrudd.

Rasjonale for å kombinere SG med immunterapi:

Antistoff-legemiddelkonjugat fremmer antigenopptak og migrasjon av dendrittiske celler i svulsten til svulstdrenerende lymfeknuter, fremmer T-cellepriming, ekspansjon og økt infiltrasjon i svulstens mikromiljø (TME). De infiltrerende cytotoksiske CD8 T-cellene kan stimuleres med en immun-sjekkpunkthemmer, som effektivt forsterker og opprettholder T-celleresponsen i TME og fremmer en antikreft-effekt. SG i kombinasjon med pembrolizumab ble evaluert etter platina-basert kjemoterapi, som viste høyere responsrater med håndterbar toksisitet i metastatisk urotelialkreft. SG kombinert med atezolizumab har blitt evaluert i andre solide svulster – brystkreft.

Gitt responsene i tilbakevendende og refraktær SCLC med enkeltmiddel SG og den potensielle additive effekten med kombinasjonen av ADC og immunterapi, antar forskerne at tillegget av SG til atezolizumab/durvalumab etter fullført induksjons platina-basert kjemoterapi-immunterapi vil forbedre og opprettholde responsratene og forlenge overlevelsen. For å teste hypotesen, har forskerne som mål å vurdere den kliniske effektiviteten av kombinasjonen SG og atezolizumab/durvalumab i en fase 2-studie.

Dette er en prospektiv enkel-arm fase 2-studie som har som mål å evaluere den kliniske effektiviteten av kombinasjonen vedlikeholds-SG og atezolizumab/durvalumab hos pasienter med omfattende stadium SCLC etter fullføring av minst 4–6 sykluser med platina-basert kjemoterapi og immunterapi. Deltakere med enten stabil sykdom eller delvis respons og ingen tegn på sykdomsprogresjon i henhold til RECIST 1.1 ved re-stadielegging CT thorax, abdomen, bekken og MR hjerne vil bli inkludert før start av vedlikeholdsimmunterapi. Respons og sykdomsstatus for studieberettigelse vil være basert på forskerens vurdering i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versjon 1.1 (RECIST 1.1), og for CNS-sykdom ved mRECIST.

Berettigede deltakere vil bli samtykket innen 4 uker etter dag 1 i siste syklus av kjemoterapi-immunterapi. Pasienter vil motta studibehandling med kombinasjonen SG i en dose på 10 mg/kg på dag 1 og dag 8 sammen med atezolizumab 1200 mg på dag 1 hver 3. uke eller durvalumab 1500 mg på dag 1 hver 3. uke i 2 år eller til sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, tilbaketrekking av samtykke, tapt oppfølging eller død, avhengig av hva som inntreffer først. Studiebehandling bør startes innen 3–6 uker etter siste kjemoterapi-immunterapi etter inkludering. Behandling utover progresjon kan tillates etter diskusjon med PI hvis deltakeren fortsatt har klinisk nytte etter forskerens vurdering.

Sikkerhetsvurderinger vil bli utført før dag 1 i hver syklus. Dosejusteringer vil bli gjort etter behov og kan skje midt i syklusen hvis indikert eller nødvendig. Sikkerhetsoppfølging bør skje omtrent 30 dager etter slutten av behandlingsbesøket eller før start av en ny antineoplastisk terapi, avhengig av hva som inntreffer først. Hvis en deltaker ikke kan returnere for sikkerhetsoppfølging, vil dette ikke bli ansett som et protokollavvik. Langtidsfølging vil starte etter sikkerhetsoppfølging og vil følge den radiografiske bildeplanen. Radiografisk bildebehandling bør fortsette under langtidsfølging for deltakere som avslutter studiemiddelbehandling av enhver annen grunn enn sykdomsprogresjon i henhold til RECIST 1.1, tilbaketrekking av samtykke til oppfølging eller død. Overlevelse vil bli fulgt til død. For de som avslutter behandling på grunn av sykdomsprogresjon (eller som har progresjon under langtidsfølging), vil overlevelsesstatus bli vurdert hver 12. uke via klinikkbesøk, telefonkontakt, journalgjennomgang eller andre akseptable metoder til deltakeren dør, trekker tilbake samtykke eller studien avsluttes.

Henry Ford Cancer Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil gjennomgå periodiske sikkerhetsanalyser.