SG und Immuntherapie als Erhaltungstherapie bei extensivem kleinzelligem Lungenkrebs

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) ist ein hochgradiger neuroendokriner Tumor, der fast 15 % aller Lungenkrebserkrankungen ausmacht. Es zeichnet sich durch eine schnelle Verdopplungszeit, hohe Vaskularität, ein apoptotisches Ungleichgewicht und eine frühe, weit verbreitete hämatogene Metastasierung aus. Mehr als zwei Drittel der Patienten weisen ein fortgeschrittenes Stadium auf, und nur ein Drittel zeigt ein auf die Brust beschränktes, begrenztes Stadium. Die Prognose bleibt mit einer relativen 3-Jahres-Überlebensrate von 13 % schlecht. Trotz hoher Ansprechraten auf platinbasierte Chemotherapie ist das mediane Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem SCLC aufgrund eines frühen Rückfalls begrenzt. Die Zugabe von Atezolizumab zum Platin-Doublet im fortgeschrittenen Stadium zeigte nur eine marginale Verbesserung sowohl beim progressionsfreien Überleben (PFS) (5,2 Monate vs. 4,3 Monate) als auch beim medianen Gesamtüberleben (OS) (12,3 Monate vs. 10,3 Monate). Ähnliche Ergebnisse wurden mit der Zugabe von Durvalumab beobachtet (medianes OS: 12,9 Monate vs. 10,5 Monate). Daher besteht ein erheblicher Bedarf an Strategien, die das Ansprechen auf platinbasierte Chemotherapie aufrechterhalten und so PFS und OS bei Patienten mit fortgeschrittenem SCLC verlängern können.

Das transmembranäre Glykoprotein Trophoblasten-Zelloberflächenantigen 2 (TROP-2) wird auf membranöser und/oder zytoplasmatischer Ebene in vielen epithelialen soliden Tumoren, einschließlich SCLC, exprimiert und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Karzinogenese und Tumorprogression. Sacituzimab Govitecan (SG) ist ein Anti-TROP-2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das aus einem humanisierten monoklonalen Antikörper besteht, der mit einer toxischen Nutzlast, SN-38, einem aktiven Metaboliten von Irinotecan, über einen hydrolysierbaren Linker gekoppelt ist. Die antitumorale Aktivität/Wirksamkeit von SG bei SCLC wurde erstmals in First-in-Human-Studien beobachtet, mit einer Reduktion der Zielherde um >30 %, selbst nach Progression unter einem vorherigen Topoisomerase-I-Inhibitor. SG wurde in einer Phase-I/II-Dosiserweiterungs-/Eskalationskohorte bewertet, um Sicherheit und Wirksamkeit bei rezidiviertem und refraktärem SCLC nach durchschnittlich 2 vorherigen Therapien mit dem primären Endpunkt des objektiven Ansprechens, bewertet durch Bildgebung, zu untersuchen. Eine Dosis von 10 mg/kg wurde als dosismaximierte Wirksamkeit und Sicherheit bestimmt. Die wichtigsten berichteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Neutropenie (57,8 %) und Diarrhö (56,2 %). Patienten mit homozygoter UGT1A1-Allelstatus hatten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie. Andere häufige berichtete Nebenwirkungen waren Übelkeit/Erbrechen, Bauchschmerzen, Anorexie, Verstopfung, Müdigkeit, Anämie und Alopezie. Die Gesamtansprechraten betrugen 14 % (7/50) basierend auf ITT (Intention-to-Treat) und 17 % (6/36) für Patienten in der 10-mg/kg-Dosisgruppe, mit einer medianen Ansprechdauer von 5,7 Monaten. Eine stabile Erkrankung wurde bei 42 % der Patienten (21/50) festgestellt. In einer offenen, multikohortigen Phase-2-Studie (TROPiCS-03) wurde SG in der Zweitlinientherapie bei Patienten bewertet, die nach Chemotherapie/Immuntherapie bei SCLC progrediert waren. Unter 43 eingeschlossenen Patienten betrug die Gesamtansprechrate 41,9 %, mit einem medianen PFS von 4,4 Monaten (95 %-KI 3,81–6,11) und einem medianen OS von 13,6 Monaten (95 %-KI 6,57–14,78). Alle Patienten hatten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, und kein unerwünschtes Ereignis führte zum Abbruch der Behandlung.

Die Begründung für die Kombination von SG mit Immuntherapie:

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate fördern die Antigenaufnahme und Migration von dendritischen Zellen im Tumor zu tumorableitenden Lymphknoten, fördern die T-Zell-Primierung, Expansion und erhöhte Infiltration in der Tumormikroumgebung (TME). Die infiltrierenden zytotoxischen CD8-T-Zellen können mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor stimuliert werden, was die T-Zell-Antwort in der TME effektiv verstärkt und aufrechterhält und eine antitumorale Wirkung fördert. SG in Kombination mit Pembrolizumab wurde nach platinbasierter Chemotherapie bewertet, was höhere Ansprechraten mit beherrschbarer Toxizität beim metastasierten Urothelkarzinom zeigte. SG kombiniert mit Atezolizumab wurde bei anderen soliden Tumoren – Brustkrebs – bewertet.

Angesichts der Ansprechraten bei rezidiviertem und refraktärem SCLC mit SG als Monotherapie und der potenziellen additiven Wirkung der Kombination von ADC und Immuntherapie nehmen die Forscher an, dass die Zugabe von SG zu Atezolizumab/Durvalumab nach Abschluss der induktiven platinbasierten Chemo-Immuntherapie die Ansprechraten verbessern und aufrechterhalten sowie das Überleben verlängern wird. Um diese Hypothese zu testen, zielen die Forscher darauf ab, die klinische Wirksamkeit der Kombination von SG und Atezolizumab/Durvalumab in einer Phase-2-Studie zu bewerten.

Dies ist eine prospektive einarmige Phase-2-Studie, die darauf abzielt, die klinische Wirksamkeit der Kombination aus Erhaltungs-SG und Atezolizumab/Durvalumab bei Patienten mit fortgeschrittenem SCLC nach Abschluss von mindestens 4–6 Zyklen platinbasierter Chemotherapie und Immuntherapie zu evaluieren. Teilnehmer mit entweder stabiler Erkrankung oder Teilremission und ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression gemäß RECIST 1.1 im Restaging-CT von Brust, Bauch, Becken und MRT des Gehirns werden vor Beginn der Erhaltungsimmuntherapie eingeschlossen. Ansprechen und Krankheitsstatus für die Studieneignung basieren auf der Bewertung des Prüfarztes gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST 1.1), und für ZNS-Erkrankungen gemäß mRECIST.

Eligible Teilnehmer werden innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 des letzten Zyklus der Chemo-Immuntherapie einwilligen. Die Patienten erhalten die Studienerkrankung der Kombination von SG in einer Dosis von 10 mg/kg an Tag 1 und Tag 8 zusammen mit Atezolizumab 1200 mg an Tag 1 alle 3 Wochen oder Durvalumab 1500 mg an Tag 1 alle 3 Wochen für 2 Jahre oder bis Krankheitsprogression, inakzeptable Toxizität, Widerruf der Einwilligung, Verlust der Nachbeobachtung oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt. Die Studienbehandlung sollte innerhalb von 3–6 Wochen nach der letzten Chemo-Immuntherapie nach Einschluss begonnen werden. Eine Behandlung über die Progression hinaus kann nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer (PI) erlaubt werden, wenn der Teilnehmer nach Ansicht des Prüfers weiterhin einen klinischen Nutzen hat.

Sicherheitsbewertungen werden vor Tag 1 jedes Zyklus durchgeführt. Dosisanpassungen werden nach Bedarf vorgenommen und können bei Indikation oder Notwendigkeit mitten im Zyklus erfolgen. Die Sicherheitsnachbeobachtung sollte etwa 30 Tage nach dem Ende des Behandlungsbesuchs oder vor Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie erfolgen, je nachdem, was zuerst eintritt. Wenn ein Teilnehmer nicht zur Sicherheitsnachbeobachtung zurückkehren kann, wird dies nicht als Protokollabweichung gewertet. Die Langzeitnachbeobachtung beginnt nach der Sicherheitsnachbeobachtung und folgt dem radiologischen Bildgebungsplan. Die radiologische Bildgebung sollte während der Langzeitnachbeobachtung für Teilnehmer fortgesetzt werden, die die Studienmedikation aus irgendeinem Grund außer Krankheitsprogression gemäß RECIST 1.1, Widerruf der Einwilligung zur Nachbeobachtung oder Tod absetzen. Das Überleben wird bis zum Tod verfolgt. Für diejenigen, die die Behandlung aufgrund von Krankheitsprogression beenden (oder die während der Langzeitnachbeobachtung progredieren), wird der Überlebensstatus alle 12 Wochen durch Klinikbesuche, Telefonkontakt, Aktenprüfung oder andere akzeptable Methoden bewertet, bis der Teilnehmer stirbt, die Einwilligung widerruft oder die Studie beendet wird.

Der Henry Ford Cancer Data Safety Monitoring Board (DSMB) wird periodische Sicherheitsanalysen überprüfen.