SG en immunotherapie als onderhoudstherapie voor uitgebreid-stadium kleincellig longcarcinoom

Kleincellig longkanker (SCLC) is een hooggradige neuro-endocriene tumor, goed voor bijna 15% van alle longkankers. Het wordt gekenmerkt door een snelle verdubbelingstijd, hoge vasculariteit, apoptotische onbalans en vroege wijdverspreide hematogene metastasering. Meer dan tweederde van de patiënten presenteert zich in uitgebreid stadium en slechts een derde presenteert zich in beperkt stadium, beperkt tot de borstkas. De prognose blijft slecht met een 3-jaars relatieve overlevingskans van 13%. Ondanks een hoge responsgraad met op platina gebaseerde chemotherapie, is de mediane overleving beperkt bij patiënten met gevorderde SCLC vanwege vroege recidieven. De toevoeging van atezolizumab aan platina-dubbeltherapie in het uitgebreide stadium heeft slechts een marginale verbetering getoond in zowel progressievrije overleving (PFS) (5,2 maanden vs 4,3 maanden) als mediane totale overleving (OS) (12,3 maanden vs 10,3 maanden). Vergelijkbare resultaten werden waargenomen met de toevoeging van Durvalumab (mediane OS- 12,9 maanden vs 10,5 maanden). Daarom is er een aanzienlijke behoefte aan strategieën die de respons op platina-gebaseerde chemotherapie kunnen volhouden en zo PFS en OS kunnen verlengen bij patiënten met gevorderde SCLC.

Transmembraan glycoproteïne Trophoblast celoppervlak antigeen 2 (TROP-2) wordt op membraan- en/of cytoplasmatisch niveau tot expressie gebracht in veel epitheel solide tumoren, waaronder SCLC, en wordt geassocieerd met een slechte prognose. Het speelt een belangrijke rol in carcinogenese en tumorprogressie. Sacituzimab govitecan (SG) is een anti-TROP-2 antilichaam-geneesmiddelconjugaat samengesteld uit een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gekoppeld aan een toxische lading, SN-38, een actieve metaboliet van irinotecan met een hydrolysabele linker. De antitumoractiviteit/werkzaamheid van SG in SCLC werd voor het eerst opgemerkt in eerste-in-mens studies met >30% reductie van doel laesies, zelfs na progressie op eerdere topoisomerase I-remmers. SG werd geëvalueerd in een fase I/II dosisuitbreidings/-escalatie cohort om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen bij recidiverende en refractaire SCLC na 2 mediane eerdere therapieën met een primair eindpunt van objectieve respons, beoordeeld door beeldvorming. Een dosis van 10 mg/kg werd bepaald als de dosis met maximale werkzaamheid en veiligheid. Belangrijke gerapporteerde behandeling-gerelateerde bijwerkingen waren neutropenie (57,8%) en diarree (56,2%). Patiënten met homozygote UGT1A1 allelstatus hadden een verhoogd risico op neutropenie. Andere veelvoorkomende gerapporteerde bijwerkingen waren misselijkheid/braken, buikpijn, anorexia, constipatie, vermoeidheid, anemie en alopecia. Algehele responspercentages van 14% (7/50) op basis van ITT (intention-to-treat) en 17% (6/36) voor patiënten in de 10 mg/kg dosisgroep, met een mediane responsduur van 5,7 maanden. Stabiele ziekte werd opgemerkt bij 42% van de patiënten (21/50). In een open-label, multi-cohort fase 2 studie (TROPiCS-03), werd SG geëvalueerd in een tweedelijns setting bij patiënten die progressie vertoonden na chemotherapie/immunotherapie in SCLC. Onder de 43 ingeschreven patiënten was het algehele responspercentage 41,9%, met een mediane PFS van 4,4 maanden (95% BI 3,81-6,11) en een mediane OS van 13,6 maanden (95% BI 6,57-14,78). Alle patiënten hadden behandeling-gerelateerde bijwerkingen, en geen AE leidde tot stopzetting van de behandeling.

De reden voor het combineren van SG met immunotherapie:

Antilichaam-geneesmiddelconjugaat bevordert antigeenopname en migratie van dendritische cellen in de tumor naar tumor-drainerende lymfeklieren, bevordert T-cel priming, expansie en verhoogde infiltratie in de tumor micro-omgeving (TME). De infiltrerende cytotoxische CD8 T-cellen kunnen worden gestimuleerd met een immuun checkpoint remmer, wat effectief de T-celrespons in de TME versterkt en volhoudt, wat een antitumor effect bevordert. SG in combinatie met pembrolizumab werd geëvalueerd na platina-gebaseerde chemotherapie, wat hogere responspercentages toonde met beheersbare toxiciteit bij gemetastaseerde urotheelcarcinoom. SG gecombineerd met atezolizumab is geëvalueerd in andere solide tumoren - borstkanker.

Gezien de responsen bij recidiverende en refractaire SCLC met monotherapie SG en het potentiële additieve effect met de combinatie van ADC en immunotherapie, veronderstellen onderzoekers dat de toevoeging van SG aan atezolizumab/durvalumab na voltooiing van inductie platina-gebaseerde chemo-immunotherapie de responspercentages zal verbeteren en volhouden en de overleving zal verlengen. Om de hypothese te testen, beogen onderzoekers de klinische werkzaamheid van de combinatie van SG en atezolizumab/durvalumab te beoordelen in een fase 2 studie.

Dit is een prospectieve single-arm fase 2 studie die beoogt de klinische werkzaamheid te evalueren van de combinatie van onderhouds SG en atezolizumab/durvalumab bij patiënten met uitgebreid stadium SCLC na voltooiing van ten minste 4-6 cycli van platina-gebaseerde chemotherapie en immunotherapie. Deelnemers met ofwel stabiele ziekte of partiële respons en geen bewijs van ziekteprogressie volgens RECIST 1.1 op herstadiërings CT borstkas, buik, bekken en MRI hersenen zullen worden ingeschreven vóór start van onderhouds immunotherapie. Respons en ziekte status voor studiegeschiktheid zal gebaseerd zijn op de bepaling van de onderzoeker volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 (RECIST 1.1), en voor CNS ziekte door mRECIST.

Geschikte deelnemers zullen worden geïnformeerd en toestemming geven binnen 4 weken na dag 1 van de laatste cyclus van chemo-immunotherapie. Patiënten zullen de studiebehandeling ontvangen van de combinatie van SG in een dosis van 10 mg/kg op dag 1 en dag 8 samen met atezolizumab 1200 mg op dag 1 elke 3 weken of Durvalumab 1500 mg op dag 1 elke 3 weken gedurende 2 jaar of tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming, verlies van follow-up, of overlijden, wat zich het eerst voordoet. Studiebehandeling moet worden gestart binnen 3-6 weken na de laatste chemo-immunotherapie na inschrijving. Behandeling voorbij progressie kan worden toegestaan na overleg met PI als de deelnemer volgens de onderzoeker blijvend klinisch voordeel ondervindt.

Veiligheidsbeoordelingen zullen worden uitgevoerd vóór dag 1 van elke cyclus. Dosismodificaties zullen worden aangebracht indien nodig en kunnen midden in de cyclus plaatsvinden indien aangegeven of nodig. Veiligheidsfollow-up moet ongeveer 30 dagen na het einde van de behandeling plaatsvinden of vóór start van een nieuwe antineoplastische therapie, wat zich het eerst voordoet. Als een deelnemer niet kan terugkeren voor veiligheidsfollow-up, wordt dit niet beschouwd als een protocolafwijking. Lange-termijn follow-up begint na veiligheidsfollow-up en volgt het radiografische beeldvormingsschema. Radiografische beeldvorming moet doorgaan tijdens lange-termijn follow-up voor deelnemers die om welke reden dan ook stoppen met studiebehandeling, anders dan ziekteprogressie per RECIST 1.1, intrekking van toestemming voor follow-up, of overlijden. Overleving zal worden gevolgd tot overlijden. Voor degenen die stoppen met behandeling vanwege ziekteprogressie (of die progressie vertonen tijdens lange-termijn follow-up), zal de overlevingsstatus elke 12 weken worden beoordeeld via kliniekbezoeken, telefonisch contact, dossierbeoordeling, of andere acceptabele methoden totdat de deelnemer overlijdt, toestemming intrekt, of de studie wordt beëindigd.

Het Henry Ford Cancer Data Safety Monitoring Board (DSMB) zal periodieke veiligheidsanalyses beoordelen.