SG e Inmunoterapia como Terapia de Mantenimiento para Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas en Estadio Extenso

El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) es un tumor neuroendocrino de alto grado, que representa casi el 15% de todos los cánceres de pulmón. Se caracteriza por un tiempo de duplicación rápido, alta vascularidad, desequilibrio apoptótico y metástasis hematógena temprana y generalizada. Más de dos tercios de los pacientes se presentan en estadio extenso y solo un tercio de ellos se presentan en estadio limitado confinado al tórax. El pronóstico sigue siendo pobre, con una tasa de supervivencia relativa a 3 años del 13%. A pesar de la alta tasa de respuesta con quimioterapia basada en platino, la supervivencia mediana es limitada en pacientes con CPCP avanzado debido a la recurrencia temprana. La adición de atezolizumab al doblete de platino en el estadio extenso ha mostrado solo una mejora marginal tanto en la supervivencia libre de progresión (SLP) (5,2 meses frente a 4,3 meses) como en la supervivencia global mediana (SG) (12,3 meses frente a 10,3 meses). Se observaron resultados similares con la adición de durvalumab (SG mediana: 12,9 meses frente a 10,5 meses). Por lo tanto, existe una necesidad significativa de desarrollar estrategias que puedan sostener la respuesta de la quimioterapia basada en platino y así prolongar la SLP y la SG en pacientes con CPCP avanzado.

La glicoproteína transmembrana antígeno de superficie de células trofoblásticas 2 (TROP-2) se expresa a niveles membranosos y/o citoplasmáticos en muchos tumores sólidos epiteliales, incluido el CPCP, y se asocia con un mal pronóstico. Desempeña un papel importante en la carcinogénesis y la progresión tumoral. El sacituzimab govitecan (SG) es un conjugado anticuerpo-fármaco anti-TROP-2 compuesto por un anticuerpo monoclonal humanizado unido a una carga tóxica, SN-38, un metabolito activo de irinotecán con un enlace hidrolizable. La actividad/eficacia antitumoral del SG en CPCP se observó por primera vez en estudios en humanos, con una reducción >30% de las lesiones diana incluso después de la progresión con un inhibidor previo de la topoisomerasa I. El SG se evaluó en una cohorte de expansión/escalación de dosis de fase I/II para evaluar la seguridad y eficacia en CPCP recidivante y refractario después de una mediana de 2 terapias previas, con un objetivo primario de respuesta objetiva, evaluada por imagen. Se determinó que una dosis de 10 mg/kg era la de máxima eficacia y seguridad. Los eventos adversos clave relacionados con el tratamiento reportados fueron neutropenia (57,8%) y diarrea (56,2%). Los pacientes con estado de alelo UGT1A1 homocigoto tenían un mayor riesgo de neutropenia. Otros efectos secundarios comunes reportados fueron náuseas/vómitos, dolor abdominal, anorexia, estreñimiento, fatiga, anemia y alopecia. Las tasas de respuesta global fueron del 14% (7/50) según ITT (intención de tratar) y del 17% (6/36) para los pacientes en el grupo de dosis de 10 mg/kg, con una duración mediana de respuesta de 5,7 meses. Se observó enfermedad estable en el 42% de los pacientes (21/50). En un estudio abierto, de múltiples cohortes de fase 2 (TROPiCS-03), el SG se evaluó en segunda línea en pacientes que progresaron después de quimioterapia/inmunoterapia en CPCP. Entre 43 pacientes inscritos, la tasa de respuesta global fue del 41,9%, con una SLP mediana de 4,4 meses (IC 95%: 3,81-6,11) y una SG mediana de 13,6 meses (IC 95%: 6,57-14,78). Todos los pacientes tuvieron eventos adversos relacionados con el tratamiento, y ningún EA condujo a la discontinuación del tratamiento.

La justificación para combinar SG con inmunoterapia:

El conjugado anticuerpo-fármaco promueve la captación de antígenos y la migración de células dendríticas en el tumor a los ganglios linfáticos de drenaje tumoral, promoviendo la activación, expansión y mayor infiltración de células T en el microambiente tumoral (TME). Las células T citotóxicas CD8 infiltrantes pueden ser estimuladas con un inhibidor de puntos de control inmunitario, lo que mejora y sostiene eficazmente la respuesta de las células T en el TME, promoviendo un efecto antitumoral. El SG en combinación con pembrolizumab se evaluó después de quimioterapia basada en platino, mostrando mayores tasas de respuesta con toxicidad manejable en cáncer urotelial metastásico. El SG combinado con atezolizumab se ha evaluado en otros tumores sólidos: cáncer de mama.

Dadas las respuestas en CPCP recidivante y refractario con SG en monoterapia y el potencial efecto aditivo con la combinación de ADC e inmunoterapia, los investigadores plantean la hipótesis de que la adición de SG a atezolizumab/durvalumab después de completar la quimioinmunoterapia de inducción basada en platino mejorará y sostendrá las tasas de respuesta y prolongará la supervivencia. Para probar la hipótesis, los investigadores pretenden evaluar la eficacia clínica de la combinación de SG y atezolizumab/durvalumab en un estudio de fase 2.

Este es un estudio prospectivo de un solo brazo de fase 2 que pretende evaluar la eficacia clínica de la combinación de SG de mantenimiento y atezolizumab/durvalumab en pacientes con CPCP en estadio extenso después de completar al menos 4-6 ciclos de quimioterapia basada en platino e inmunoterapia. Se inscribirán participantes con enfermedad estable o respuesta parcial y sin evidencia de progresión de la enfermedad según RECIST 1.1 en la TC de tórax, abdomen, pelvis y RMN cerebral de reestadificación antes del inicio de la inmunoterapia de mantenimiento. La respuesta y el estado de la enfermedad para la elegibilidad del estudio se basarán en la determinación del investigador según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), y para enfermedad del SNC por mRECIST.

Los participantes elegibles darán su consentimiento dentro de las 4 semanas posteriores al día 1 del último ciclo de quimioinmunoterapia. Los pacientes recibirán el tratamiento del estudio de la combinación de SG a una dosis de 10 mg/kg en el día 1 y día 8 junto con atezolizumab 1200 mg en el día 1 cada 3 semanas o durvalumab 1500 mg en el día 1 cada 3 semanas durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento, pérdida de seguimiento o muerte, lo que ocurra primero. El tratamiento del estudio debe iniciarse dentro de las 3-6 semanas posteriores a la última quimioinmunoterapia después de la inscripción. El tratamiento más allá de la progresión puede permitirse después de la discusión con el IP si el participante continúa obteniendo beneficio clínico en opinión del investigador.

Las evaluaciones de seguridad se realizarán antes del día 1 de cada ciclo. Las modificaciones de dosis se realizarán según sea necesario y pueden ocurrir a mitad del ciclo si está indicado o es necesario. El seguimiento de seguridad debe ocurrir aproximadamente 30 días después de la visita final del tratamiento o antes del inicio de una nueva terapia antineoplásica, lo que ocurra primero. Si un participante no puede regresar para el seguimiento de seguridad, esto no se considerará una desviación del protocolo. El seguimiento a largo plazo comenzará después del seguimiento de seguridad y seguirá el programa de imagen radiográfica. La imagen radiográfica debe continuar durante el seguimiento a largo plazo para los participantes que interrumpen el tratamiento con el fármaco del estudio por cualquier motivo que no sea progresión de la enfermedad según RECIST 1.1, retirada del consentimiento para seguimiento o muerte. La supervivencia se seguirá hasta la muerte. Para aquellos que abandonan el tratamiento por progresión de la enfermedad (o que progresan durante el seguimiento a largo plazo), el estado de supervivencia se evaluará cada 12 semanas mediante visitas clínicas, contacto telefónico, revisión de historial clínico u otros métodos aceptables hasta que el participante muera, retire el consentimiento o se termine el estudio.

La Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos del Cáncer Henry Ford (DSMB) revisará los análisis de seguridad periódicos.