SG i immunoterapia jako terapia podtrzymująca w rozległym niedrobnokomórkowym raku płuca

Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) to wysoko zróżnicowany guz neuroendokrynny, stanowiący prawie 15% wszystkich nowotworów płuc. Charakteryzuje się szybkim czasem podwojenia, wysokim unaczynieniem, zaburzeniem równowagi apoptozy oraz wczesnymi, rozległymi przerzutami hematogennymi. Ponad dwie trzecie pacjentów prezentuje się w stadium rozsianym, a tylko jedna trzecia w stadium ograniczonym do klatki piersiowej. Rokowanie pozostaje złe, z 3-letnim względnym wskaźnikiem przeżycia wynoszącym 13%. Pomimo wysokiego odsetka odpowiedzi na chemioterapię opartą na związkach platyny, mediana przeżycia jest ograniczona u pacjentów z zaawansowanym SCLC z powodu wczesnych nawrotów. Dodanie atezolizumabu do podwójnej chemioterapii opartej na platynie w stadium rozsianym wykazało jedynie marginalną poprawę zarówno w zakresie przeżycia wolnego od progresji (PFS) (5,2 miesiąca vs 4,3 miesiąca), jak i mediany całkowitego przeżycia (OS) (12,3 miesiąca vs 10,3 miesiąca). Podobne wyniki zaobserwowano po dodaniu durwalumabu (mediana OS – 12,9 miesiąca vs 10,5 miesiąca). Dlatego istnieje znacząca potrzeba opracowania strategii, które mogą podtrzymać odpowiedź na chemioterapię opartą na platynie, a tym samym wydłużyć PFS i OS u pacjentów z zaawansowanym SCLC.

Błonowa glikoproteina Trophoblast cell surface antigen 2 (TROP-2) jest eksprymowana na poziomie błonowym i/lub cytoplazmatycznym w wielu litych nowotworach nabłonkowych, w tym w SCLC, i wiąże się z gorszym rokowaniem. Odgrywa ważną rolę w karcynogenezie i progresji guza. Sakituzumab govitekan (SG) jest skoniugowanym lekiem przeciwciałowo-lekowym anty-TROP-2, składającym się z humanizowanego przeciwciała monoklonalnego sprzężonego z toksycznym ładunkiem, SN-38, aktywnym metabolitem irynotekanu, z hydrolizowalnym łącznikiem. Działanie przeciwnowotworowe/skuteczność SG w SCLC po raz pierwszy zaobserwowano w badaniach pierwszych na ludziach, z redukcją zmian docelowych o ponad 30%, nawet po progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem topoizomerazy I. SG oceniano w kohorcie ekspansji/escalacji dawki w fazie I/II w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności w nawrotowym i opornym SCLC po medianie 2 wcześniejszych terapii, z pierwszorzędowym punktem końcowym w postaci obiektywnej odpowiedzi, ocenianej za pomocą obrazowania. Dawkę 10 mg/kg uznano za dawkę o maksymalnej skuteczności i bezpieczeństwie. Kluczowymi zgłoszonymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były neutropenia (57,8%) i biegunka (56,2%). Pacjenci z homozygotycznym statusem allelu UGT1A1 mieli zwiększone ryzyko neutropenii. Inne częste zgłaszane działania niepożądane to nudności/wymioty, ból brzucha, anoreksja, zaparcia, zmęczenie, anemia i łysienie. Całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 14% (7/50) w oparciu o ITT (intencja leczenia) i 17% (6/36) dla pacjentów w grupie z dawką 10 mg/kg, z medianą czasu trwania odpowiedzi wynoszącą 5,7 miesiąca. Stabilną chorobę odnotowano u 42% pacjentów (21/50). W otwartym, wielokohortowym badaniu fazy 2 (TROPiCS-03) oceniano SG w leczeniu drugiej linii u pacjentów z progresją po chemioterapii/immunoterapii w SCLC. Wśród 43 zrekrutowanych pacjentów ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 41,9%, z medianą PFS wynoszącą 4,4 miesiąca (95% CI 3,81–6,11) i medianą OS wynoszącą 13,6 miesiąca (95% CI 6,57–14,78). Wszyscy pacjenci doświadczyli zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, a żadne AE nie doprowadziło do przerwania leczenia.

Uzasadnienie łączenia SG z immunoterapią:

Skoniugowany lek przeciwciałowo-lekowy promuje wychwyt antygenu i migrację komórek dendrytycznych w guzie do węzłów chłonnych drenujących guz, promując inicjację, ekspansję i zwiększoną infiltrację limfocytów T w mikrośrodowisku guza (TME). Infiltrujące cytotoksyczne limfocyty T CD8+ mogą być stymulowane inhibitorem punktu kontrolnego immunologicznego, co skutecznie wzmacnia i podtrzymuje odpowiedź limfocytów T w TME, promując efekt przeciwnowotworowy. SG w kombinacji z pembrolizumabem oceniano po chemioterapii opartej na platynie, co wykazało wyższe wskaźniki odpowiedzi z możliwą do opanowania toksycznością w przerzutowym raku urotelialnym. SG w połączeniu z atezolizumabem oceniano w innych litych nowotworach – raku piersi.

Biorąc pod uwagę odpowiedzi w nawrotowym i opornym SCLC na monoterapię SG oraz potencjalny efekt addytywny w połączeniu ADC z immunoterapią, badacze postawili hipotezę, że dodanie SG do atezolizumabu/durwalumabu po zakończeniu indukcyjnej chemioimmunoterapii opartej na platynie poprawi i podtrzyma wskaźniki odpowiedzi oraz wydłuży przeżycie. Aby przetestować tę hipotezę, badacze zamierzają ocenić kliniczną skuteczność kombinacji SG i atezolizumabu/durwalumabu w badaniu fazy 2.

Jest to prospektywne, jednoramienne badanie fazy 2 mające na celu ocenę klinicznej skuteczności kombinacji podtrzymującej SG i atezolizumabu/durwalumabu u pacjentów z rozsianym SCLC po zakończeniu co najmniej 4–6 cykli chemioterapii opartej na platynie i immunoterapii. Uczestnicy z chorobą stabilną lub częściową odpowiedzią i bez dowodów progresji choroby według RECIST 1.1 w badaniu restagingowym CT klatki piersiowej, jamy brzusznej, miednicy i MRI mózgu zostaną włączeni przed rozpoczęciem podtrzymującej immunoterapii. Odpowiedź i status choroby dla kwalifikowalności do badania będą oparte na ocenie badacza zgodnie z Kryteriami Oceny Odpowiedzi w Guzach Litych, wersja 1.1 (RECIST 1.1), a dla choroby OUN – na mRECIST.

Kwalifikujący się uczestnicy wyrazą świadomą zgodę w ciągu 4 tygodni po dniu 1 ostatniego cyklu chemioimmunoterapii. Pacjenci będą otrzymywać leczenie badane w postaci kombinacji SG w dawce 10 mg/kg w dniu 1 i dniu 8 wraz z atezolizumabem 1200 mg w dniu 1 co 3 tygodnie lub Durvalumabem 1500 mg w dniu 1 co 3 tygodnie przez 2 lata lub do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody, utraty z obserwacji lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Leczenie badane powinno zostać rozpoczęte w ciągu 3–6 tygodni od ostatniej chemioimmunoterapii po włączeniu. Leczenie po progresji może być dozwolone po omówieniu z głównym badaczem, jeśli zdaniem badacza uczestnik nadal odnosi korzyść kliniczną.

Oceny bezpieczeństwa będą przeprowadzane przed dniem 1 każdego cyklu. Modyfikacje dawki będą dokonywane w razie potrzeby i mogą występować w trakcie cyklu, jeśli jest to wskazane lub konieczne. Kontrola bezpieczeństwa powinna nastąpić około 30 dni po zakończeniu wizyty leczenia lub przed rozpoczęciem nowej terapii przeciwnowotworowej, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Jeśli uczestnik nie będzie mógł wrócić na kontrolę bezpieczeństwa, nie będzie to uważane za odstępstwo od protokołu. Długoterminowa obserwacja rozpocznie się po kontroli bezpieczeństwa i będzie zgodna z harmonogramem obrazowania radiograficznego. Obrazowanie radiograficzne powinno być kontynuowane podczas długoterminowej obserwacji dla uczestników, którzy przerwali leczenie badanym lekiem z jakiegokolwiek powodu innego niż progresja choroby według RECIST 1.1, wycofanie zgody na obserwację lub śmierć. Przeżycie będzie śledzone aż do śmierci. Dla tych, którzy zakończą leczenie z powodu progresji choroby (lub u których dojdzie do progresji podczas długoterminowej obserwacji), status przeżycia będzie oceniany co 12 tygodni poprzez wizyty w klinice, kontakt telefoniczny, przegląd dokumentacji medycznej lub inne akceptowalne metody, aż uczestnik umrze, wycofa zgodę lub badanie zostanie zakończone.

Henry Ford Cancer Data Safety Monitoring Board (DSMB) będzie dokonywał przeglądu okresowych analiz bezpieczeństwa.