SG ja immunoterapia laaja-alaisen pienisoluisen keuhkosyövän ylläpitohoidoksi

Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) on korkea-asteinen neuroendokriininen kasvain, joka muodostaa lähes 15 % kaikista keuhkosyövistä. Sille on ominaista nopea kaksinkertaistumisaika, suuri verisuonistus, apoptoosin epätasapaino ja varhainen laaja hematogeeninen etäpesäke. Yli kaksi kolmasosaa potilaista on laaja-alaisessa vaiheessa ja vain kolmannes on rajoittuneessa vaiheessa, joka on rajoittunut rintakehään. Ennuste on edelleen huono, ja 3 vuoden suhteellinen selviytymisaste on 13 %. Huolimatta korkeasta vasteasteesta platinaan perustuvalla kemoterapialla, mediaaniselviytyminen on rajoittunutta edenneen SCLC:n potilailla varhaisen uusiutumisen vuoksi. Atezolitsumabin lisääminen platinaan perustuvaan kaksoishoitoon laaja-alaisessa vaiheessa on osoittanut vain marginaalista parannusta sekä etenemisvapaan selviytymisen (PFS) (5,2 kuukautta vs 4,3 kuukautta) että mediaanikokonaisselviytymisen (OS) (12,3 kuukautta vs 10,3 kuukautta) osalta. Samanlaisia tuloksia havaittiin durvalumabin lisäämisellä (mediaani OS- 12,9 kuukautta vs 10,5 kuukautta). Siksi on merkittävää tarvetta kehittää strategioita, jotka voivat ylläpitää platinaan perustuvan kemoterapian vastetta ja siten pidentää PFS:ää ja OS:aa edenneen SCLC:n potilailla.

Kalvoproteiini Trophoblast-solun pinnan antigeeni 2 (TROP-2) ilmentyy kalvo- ja/tai solulimatasolla monissa epiteelikudoksen kiinteissä kasvaimissa, mukaan lukien SCLC, ja se liittyy huonoon ennusteeseen. Sillä on tärkeä rooli karsinogeneesissä ja kasvaimen etenemisessä. Sacituzimab govitecan (SG) on anti-TROP-2-vasta-aine-lääke-konjugaatti, joka koostuu humanisoidusta monoklonaalisesta vasta-aineesta, joka on kytketty myrkylliseen hyötykuormaan, SN-38:aan, irinotekaanin aktiiviseen metabolittiin hydrolysoitavalla linkkerillä. SG:n kasvainvastainen aktiivisuus/teho SCLC:ssä havaittiin ensimmäisen kerran ihmistutkimuksissa, joissa kohdekudosten koko väheni yli 30 %, jopa edellisen topoisomeraasi I:n estäjän jälkeen. SG:ta arvioitiin vaiheen I/II annoksen laajennus/nousu kohortissa arvioimaan turvallisuutta ja tehoa uusiutuneessa ja refraktaarisessa SCLC:ssä kahden mediaaniedellisen hoidon jälkeen, ensisijaisena päätepisteenä objektiivinen vaste, jota arvioitiin kuvantamalla. Annokseksi määritettiin 10 mg/kg maksimaaliseksi tehoa ja turvallisuutta vastaavaksi. Tärkeimmät raportoidut hoitoon liittyvät haittatapahtumat olivat neutropenia (57,8 %) ja ripuli (56,2 %). Potilailla, joilla oli homotsygoottinen UGT1A1-alleeli, oli lisääntynyt riski neutropeniaan. Muita yleisiä raportoituja sivuvaikutuksia olivat pahoinvointi/oksentelu, vatsakipu, anoreksia, ummetus, väsymys, anemia ja kaljuuntuminen. Kokonaisvasteaste oli 14 % (7/50) ITT:n (tarkoitus hoitaa) perusteella ja 17 % (6/36) potilailla 10 mg/kg annosryhmässä, mediaanivasteen kesto oli 5,7 kuukautta. Vakaa tauti havaittiin 42 %:ssa potilaista (21/50). Avoimessa, monikohorttisessa vaiheen 2 tutkimuksessa (TROPiCS-03) SG:ta arvioitiin toisen linjan hoidossa potilailla, joiden tauti oli edennyt kemoterapian/immunoterapian jälkeen SCLC:ssä. 43 rekrytoidusta potilaasta kokonaisvasteaste oli 41,9 %, mediaani PFS oli 4,4 kuukautta (95 % CI 3,81–6,11) ja mediaani OS oli 13,6 kuukautta (95 % CI 6,57–14,78). Kaikilla potilailla oli hoitoon liittyviä haittatapahtumia, eikä mikään haittatapahtuma johtanut hoidon keskeyttämiseen.

Perustelu SG:n yhdistämiselle immunoterapiaan:

Vasta-aine-lääke-konjugaatti edistää antigeenin ottoa ja dendriittisolujen siirtymistä kasvaimesta kasvaimen imusuonistoon, edistää T-solujen valmistelua, laajentumista ja lisääntynyttä tunkeutumista kasvainmikroympäristöön (TME). Tunkeutuvia sytotoksisia CD8 T-soluja voidaan stimuloida immuunipistetarkastusestäjällä, joka tehokkaasti vahvistaa ja ylläpitää T-soluvastetta TME:ssä edistäen kasvainvastaisia vaikutuksia. SG:ta yhdistettynä pembrolitsumabiin arvioitiin platinaan perustuvan kemoterapian jälkeen, mikä osoitti korkeampia vasteasteita hallittavissa olevalla toksisuudella etäpesäkkeisessä virtsarakon syövässä. SG:ta yhdistettynä atezolitsumabiin on arvioitu muissa kiinteissä kasvaimissa – rintasyövässä.

Ottaen huomioon vasteet uusiutuneessa ja refraktaarisessa SCLC:ssä yksittäisenä SG:na ja mahdollinen lisävaikutus ADC:n ja immunoterapian yhdistelmällä, tutkijat olettavat, että SG:n lisääminen atezolitsumabiin/durvalumabiin induktioplatinaan perustuvan kemoi-immunoterapian päätyttyä parantaa ja ylläpitää vasteasteita ja pidentää selviytymistä. Hypoteesin testaamiseksi tutkijat pyrkivät arvioimaan SG:n ja atezolitsumabin/durvalumabin yhdistelmän kliinistä tehoa vaiheen 2 tutkimuksessa.

Tämä on prospektiivinen yksisuuntainen vaiheen 2 tutkimus, jonka tavoitteena on arvioida ylläpitohoidon SG:n ja atezolitsumabin/durvalumabin yhdistelmän kliinistä tehoa laaja-alaisen SCLC:n potilailla, kun vähintään 4–6 sykliä platinaan perustuvaa kemoterapiaa ja immunoterapiaa on suoritettu. Osallistujat, joilla on joko vakaa tauti tai osittainen vaste eikä todisteita taudin etenemisestä RECIST 1.1:n mukaan rintakehän, vatsan, lantion ja aivojen uudelleenarvioinnin CT:ssä ja MRI:ssa, rekrytoidaan ennen ylläpitöimmunoterapian aloittamista. Vaste ja tautitila tutkimuskelpoisuuden määrittämiseksi perustuvat tutkijan määritykseen Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versio 1.1 (RECIST 1.1) ja CNS-taudille mRECIST:n mukaan.

Kelvolliset osallistujat suostutetaan 4 viikon kuluessa kemoi-immunoterapian viimeisen syklin päivästä 1. Potilaat saavat tutkimushoitoa SG:n annoksella 10 mg/kg päivänä 1 ja 8 yhdessä atezolitsumabin 1200 mg:n kanssa päivänä 1 joka 3. viikko tai durvalumabin 1500 mg:n kanssa päivänä 1 joka 3. viikko 2 vuoden ajan tai kunnes tauti etenee, esiintyy liiallista toksisuutta, suostumus perutaan, seuranta katkeaa tai potilas kuolee, kumpi tapahtuu ensin. Tutkimushoito tulisi aloittaa 3–6 viikon kuluessa viimeisestä kemoi-immunoterapiasta rekrytoinnin jälkeen. Hoidon jatkaminen etenemisen jälkeen voidaan sallia pääasiantutkijan kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen, jos osallistuja jatkaa kliinisen hyödyn saamista tutkijan mielestä.

Turvallisuusarvioinnit suoritetaan ennen kunkin syklin päivää 1. Annoksen muutoksia tehdään tarpeen mukaan ja ne voivat tapahtua syklin aikana, jos osoitettu tai tarpeen. Turvallisuusseuranta tulisi tapahtua noin 30 päivää hoidon päättymisvierailun jälkeen tai ennen uuden antineoplastisen hoidon aloittamista, kumpi tapahtuu ensin. Jos osallistuja ei pysty palaamaan turvallisuusseurantaan, tätä ei pidetä protokollapoikkeamana. Pitkäaikaissuoritus alkaa turvallisuusseurannan jälkeen ja noudattaa radiografisen kuvantamisen aikataulua. Radiografinen kuvantaminen tulisi jatkua pitkäaikaissuorituksen aikana osallistujille, jotka keskeyttävät tutkimuslääkehoidon mistä tahansa muusta syystä kuin RECIST 1.1:n mukainen taudin eteneminen, seurantasuostumuksen peruminen tai kuolema. Selviytymistä seurataan kuolemaan asti. Niille, jotka lopettavat hoidon taudin etenemisen vuoksi (tai joiden tauti etenee pitkäaikaissuorituksen aikana), selviytymistilaa arvioidaan 12 viikon välein klinikkakäyntien, puhelinyhteyden, potilastietojen tarkastelun tai muiden hyväksyttävien menetelmien avulla, kunnes osallistuja kuolee, peruu suostumuksen tai tutkimus päättyy.

Henry Ford Cancer Data Safety Monitoring Board (DSMB) tarkistaa jaksottaiset turvallisuusanalyysit.