進行性固形癌患者を対象としたSWA1211錠の安全性、忍容性、薬物動態、および予備的抗腫瘍活性を評価する第I相初回ヒト試験（非盲検試験）

選定基準:

1. 本試験の目的、性質、方法、および可能性のある有害反応について十分に説明を受け、いかなる試験手順の前に本試験への参加とインフォームド・コンセント文書への署名に同意する被験者。
2. インフォームド・コンセントフォーム(ICF)署名時に18歳から75歳までの男女被験者。

3. 研究対象集団:

   Phase Ia (用量漸増試験): 組織学的または細胞学的に確認された進行性固形がん患者で、標準治療が失敗した、利用可能な標準治療がない、または現在標準治療が適さない者。

   Phase Ib (用量拡張試験): 組織学的または細胞学的に確認された進行性固形がん患者で、標準治療が失敗した、利用可能な標準治療がない、または現在標準治療が適さない者。具体的ながん種はPhase Ia (用量漸増試験)の結果に基づき調整される。

4. 患者からHPK1発現を測定するため、スクリーニング期間中に腫瘍組織サンプル(新鮮または保存標本が望ましいが必須ではない)を採取する。ただし、患者の登録はHPK1発現レベルに基づかない。
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Statusが0または1。
6. 予後余命が少なくとも3ヶ月以上。

7. 骨髄予備能および臓器機能が以下の基準を満たすこと(継続的な支持療法を受けていない状態で):

   骨髄予備能: 好中球絶対数(ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L、血小板数(PLT) ≥ 90 × 10⁹/L、ヘモグロビン(Hgb) ≥ 9.0 g/dL (14日以内に輸血または造血刺激因子療法なし)。

   凝固機能: 活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)延長 ≤ 1.5 × 正常上限(ULN)、国際標準化比(INR) ≤ 1.5。

   肝機能: 総ビリルビン(TBIL) ≤ 1.5 × ULN、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST) ≤ 2.5 × ULN (肝転移がある場合、ALTまたはAST ≤ 5 × ULN)。

   腎機能: クレアチニンクリアランス ≥ 60 mL/分 (Cockcroft-Gault式使用、詳細は付録1参照); 定性尿蛋白 ≤ 1+、または定性尿蛋白 ≥ 2+の場合は24時間尿蛋白 < 1 g。

   心機能: 左室駆出率(LVEF) ≥ 50%; 性別に関係なく補正QT間隔(QTcF) ≤ 470 ms。

8. 被験者はRECIST v1.1で定義される評価可能病変(Phase Iaのみ)または測定可能病変(Phase Ibのみ)を少なくとも1つ有すること。
9. 妊娠可能な被験者(男女)は、試験期間中および試験薬最終投与後少なくとも3ヶ月間、パートナーとともに信頼性の高い避妊法(ホルモン法、バリア法、禁欲など、詳細は付録2参照)を使用することに同意すること。妊娠可能年齢の女性被験者は、試験薬初回投与3日前の妊娠検査が陰性であること。

試験担当者と良好に意思疎通ができ、試験要件を理解し遵守できる被験者。

除外基準:

1. SWA1211錠剤またはその添加剤(ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフト共重合体; ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸、VE-TPGS 1000; ヒプロメロース; プロピルガレート; メタノール; ジクロロメタン; ラウリル硫酸ナトリウム; 微結晶セルロース; マンニトール; クロスポビドン; 二酸化ケイ素; ステアリン酸フマル酸ナトリウム; フィルムコーティングプレミックス(胃溶性))に対する既知のアレルギー。
2. 造血前駆細胞キナーゼ1(HPK1)阻害剤の既往治療。
3. 試験薬初回投与4週間前または薬剤の半減期の5倍の期間のいずれか長い期間内に、以下の項目を除く化学療法、放射線療法、生物学的療法、内分泌療法、免疫チェックポイント阻害剤療法、またはその他の抗腫瘍療法を受けていること:

1)試験薬初回投与6週間以内にニトロソウレアまたはマイトマイシンCを使用した。

2)試験薬初回投与2週間前または薬剤の半減期の5倍の期間のいずれか長い期間内に経口フッ化ウラシルおよび低分子標的薬を使用した。

3)試験薬初回投与2週間以内に抗腫瘍適応のある漢方療法を使用した。

4.試験薬初回投与4週間以内に他の臨床試験薬剤または治療を受けた、または他の臨床試験薬剤または治療の安全フォローアップ期間内にある。

5.試験薬初回投与14日前に全身性グルココルチコイド(プレドニゾン換算で > 10 mg/日)、または他の免疫抑制剤を使用した。ただし以下を除く:

1. 副腎補充ステロイド(プレドニゾン換算で日量 ≤ 10 mg)。
2. 全身吸収が最小限の局所、眼内、関節内、鼻腔内、または吸入コルチコステロイド。
3. 予防的(例: 造影剤アレルギー)または非自己免疫疾患治療(例: 接触アレルゲンによる遅延型過敏反応)のために処方された短期間(≤ 7日)のコルチコステロイド。

6.試験薬初回投与14日前または薬剤の半減期の5倍の期間のいずれか長い期間内にCYP3A4またはCYP2C8強力誘導剤または阻害剤を使用した(詳細は付録3参照)。

7.試験薬初回投与14日前または薬剤の半減期の5倍の期間のいずれか長い期間内にP-gp強力阻害剤、またはP-gp基質を使用した(詳細は付録3参照)。

8.試験薬初回投与14日前または薬剤の半減期の5倍の期間のいずれか長い期間内に胃酸分泌抑制剤(ARA)(例: ヒスタミンH₂受容体拮抗薬(H₂ブロッカー)、プロトンポンプ阻害薬(PPI))を使用した。

9.試験薬初回投与4週間以内に主要臓器手術(生検を除く)、重大な外傷、または侵襲的歯科処置(抜歯、インプラントなど)を受けた、または試験期間中に予定手術を必要とする。

10.試験薬初回投与4週間以内に治癒困難な重度の創傷、潰瘍、または骨折がある。

11.試験薬初回投与6ヶ月以内にgrade 3以上の出血イベントがあった、または現在grade 2以上の出血、または試験担当者が高出血リスクと判断する要因(活動性消化性潰瘍、食道静脈瘤など)がある。

12.既往の抗腫瘍療法の有害反応がCTCAE v5.0のgrade 1以下に回復していない(試験担当者が安全性リスクなしと判断する有害事象(脱毛、grade 2末梢神経毒性など)を除く)。

13.免疫療法を受け、grade 3以上の免疫関連有害事象(irAE)、またはgrade 2以上の免疫関連心筋炎を経験した。

14.臨床症状を伴う中枢神経系転移または髄膜転移、またはそのような転移が制御されていない他の証拠があり、試験担当者が選定に不適と判断する; 15.試験薬初回投与6ヶ月以内に消化管穿孔、腹部瘻孔、または腹腔内膿瘍が発生した、または試験担当者が腔臓器穿孔/瘻孔形成の高リスク因子(例: 腫瘍の腔壁外層浸潤)があると判断する; 炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、憩室炎、胆嚢炎、症状性胆管炎または虫垂炎。

16.経口投与が不可能、または試験担当者が消化管吸収に重大な影響を与えると判断する状態(嚥下障害、制御不能な悪心・嘔吐、腸閉塞、慢性胃炎、胃不全麻痺症候群、または胃排出路閉塞)がある。

17.活動性自己免疫疾患、または再発する可能性のある自己免疫疾患の既往がある(ただし、適切に管理された1型糖尿病; ホルモン補充療法のみで管理可能な甲状腺機能低下症; 全身治療を必要としない皮膚疾患(白斑、乾癬など)を除く)。

18.全身的抗感染治療を必要とする活動性感染症がある。19.HIV感染、活動性HBV感染(HBV DNAがULNを超える)、または活動性HCV感染(HCV RNAがULNを超える)。

20.以下のような重篤な心血管・脳血管疾患の既往がある:

1. 臨床的介入を必要とする心室性不整脈、またはgrade II-III房室ブロックなどの重度の心調律または伝導異常。
2. 治療的抗凝固療法を必要とする血栓塞栓性イベント、または静脈フィルター留置患者。
3. ニューヨーク心臓協会(NYHA)基準によるgrade III～IV心不全患者。
4. 試験薬初回投与6ヶ月以内に発生した急性冠症候群、うっ血性心不全、大動脈解離、脳卒中、またはその他のgrade 3以上の心血管・脳血管イベント。
5. 臨床的に制御不能な高血圧(標準降圧治療後も収縮期血圧 < 140 mmHgおよび拡張期血圧 < 90 mmHgに制御できない)。
6. QTc延長または不整脈のリスクを増加させる要因(心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、またはQT間隔延長が既知または疑われる併用薬の使用)がある。

21.試験担当者が臨床的に制御不能と判断する第三腔体液貯留がある。

22.間質性肺疾患(ILD)の既往、または試験薬初回投与6ヶ月前の胸部CTスキャンで間質性肺炎の既往所見がある。または現在もグルココルチコイド治療を必要とする間質性肺疾患(ホルモン療法を必要としない放射線誘発性肺線維症患者は登録可能)。

23.試験薬初回投与5年以内に他の悪性腫瘍の既往がある。ただし、制御された皮膚基底細胞癌、子宮頸部上皮内癌、乳房上皮内癌、または皮膚扁平上皮癌患者は登録可能。

24.薬物乱用の既知の既往。25.精神障害またはコンプライアンス不良。26.妊娠中または授乳中の女性。27.静脈採血に耐えられない。その他の重篤な全身性疾患の既往、または試験担当者が被験者の試験参加不適と判断するその他の理由。