Fáze I první studie u lidí s otevřeným označením k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a předběžné protinádorové aktivity tablet SWA1211 u subjektů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty, které jsou plně informovány o účelu, povaze, metodě a možných nežádoucích účincích studie, a jsou ochotny se studie zúčastnit a podepsat informovaný souhlas před jakýmkoli postupem studie.
2. Subjekty ve věku 18 až 75 let, muži nebo ženy při podpisu informovaného souhlasu (ICF).

3. Studijní populace:

   Fáze Ia (studie zvyšování dávky): Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými solidními tumory, u kterých selhala standardní léčba, není k dispozici standardní léčba, nebo nejsou v současnosti vhodné pro standardní léčbu.

   Fáze Ib (studie rozšíření dávky): Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými solidními tumory, u kterých selhala standardní léčba, není k dispozici standardní léčba, nebo nejsou v současnosti vhodné pro standardní léčbu. Konkrétní typy nádorů budou upraveny na základě výsledků fáze Ⅰa (studie zvyšování dávky).

4. Vzorky nádorové tkáně (vhodné, ale ne povinné; čerstvé nebo archivované) od pacientů budou odebrány během screeningového období ke stanovení exprese HPK1. Zařazení pacientů však není založeno na hladinách exprese HPK1.
5. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Očekávaná délka života alespoň 3 měsíce.

7. Funkce kostní dřeně a orgánů musí splňovat následující požadavky (bez probíhající kontinuální podpůrné léčby):

   Rezerva kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, počet trombocytů (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L a hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (bez transfuze krve nebo terapie hematopoetickými stimulačními faktory do 14 dnů).

   Funkce srážení: Prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5.

   Funkce jater: Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (pokud je přítomna jaterní metastáza, ALT nebo AST ≤ 5 × ULN).

   Funkce ledvin: Clearance kreatininu ≥ 60 mL/min (pomocí vzorce Cockcroft-Gault, viz Příloha 1); kvalitativní proteinurie ≤ 1+, nebo kvalitativní proteinurie ≥ 2+, ale 24hodinová proteinurie < 1 g.

   Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50%; korigovaný QT interval (QTcF) ≤ 470 ms bez ohledu na pohlaví.

8. Subjekty musí mít alespoň 1 hodnotitelné ložisko (pouze pro fázi Ⅰa) nebo alespoň 1 měřitelné ložisko (pouze pro fázi Ⅰb) definované dle RECIST v1.1.
9. Způsobilé subjekty s plodností (muži a ženy) musí souhlasit s použitím spolehlivých antikoncepčních metod (hormonálních nebo bariérových nebo abstinence atd., viz Příloha 2) se svými partnery během studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce IP. U žen v reprodukčním věku musí být těhotenský test do 3 dnů před první dávkou IP negativní.

Subjekty, které jsou schopny dobře komunikovat s vyšetřovateli, rozumět a dodržovat požadavky studie.

Kritéria pro vyloučení:

1. Známá alergie na tablety SWA1211 nebo kteroukoli z jejich pomocných látek (Polyvinylkaprolaktam-polyvinylacetát-polyethylenglykol graftovaný kopolymer; Vitamin E polyethylenglykol sukcinát, VE-TPGS 1000; Hypromelóza; Propylgallát; Methanol; Dichlormethan; Laurylsulfát sodný; Mikrokrystalická celulóza; Manitol; Krospovidon; Oxid křemičitý; Stearylfumarát sodný; Filmová úpravná směs (typ rozpustný v žaludku)).
2. Předchozí léčba inhibitory hematopoetické progenitorové kinázy 1 (HPK1).
3. Chemoterapie, radioterapie, biologická terapie, endokrinní terapie, terapie inhibitory imunitních kontrolních bodů nebo jiné protinádorové terapie do 4 týdnů nebo 5násobku poločasu léků (podle toho, co je delší) před první dávkou IP, kromě následujících položek:

1) Použití nitrosomočoviny nebo mitomycinu C do 6 týdnů před první dávkou IP.

2) Použití perorálního fluorouracilu a malých molekulových cílených léků do 2 týdnů nebo 5násobku poločasu léků před první dávkou IP (podle toho, co je delší).

3) Použití bylinných terapií s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů před první dávkou IP.

4. Podání jiných klinických studijních léků nebo léčeb do 4 týdnů před první dávkou IP, nebo stále v bezpečném sledovacím období jiných klinických studijních léků nebo léčeb.

5. Systémové glukokortikoidy (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jiná imunosupresiva do 14 dnů před první dávkou IP, s následujícími výjimkami:

1. Náhradní steroidy nadledvin (dávka ≤ 10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu).
2. Topické, oční, intraartikulární, intranazální nebo inhalační kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí.
3. Krátkodobá léčba (≤ 7 dnů) kortikosteroidy předepsaná profylakticky (např. pro alergii na kontrastní látku) nebo pro léčbu neautoimunitního stavu (např. reakce opožděné přecitlivělosti způsobené kontaktním alergenem).

6. Použití silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2C8 do 14 dnů nebo 5násobku poločasu léků (podle toho, co je delší) před první dávkou IP (viz Příloha 3).

7. Použití silných inhibitorů P-gp nebo substrátů P-gp do 14 dnů nebo 5násobku poločasu léků (podle toho, co je delší) před první dávkou IP (viz Příloha 3).

8. Použití látek snižujících kyselost (ARAs) (např. antagonisté histaminových H2-receptorů (H2 blokátory) a inhibitory protonové pumpy (PPIs)) do 14 dnů nebo 5násobku poločasu léků (podle toho, co je delší) před první dávkou IP.

9. Hlavní chirurgický zákrok na orgánech (kromě biopsie) nebo významné trauma nebo invazivní stomatologické výkony (jako extrakce zubů, zubní implantáty) do 4 týdnů před první dávkou IP, nebo potřeba plánované chirurgie během studie.

10. Závažné nehojitelné rány, vředy nebo zlomeniny do 4 týdnů před první dávkou IP.

11. Krvácivé události stupně 3 nebo vyššího do 6 měsíců před první dávkou IP, nebo aktuálně ≥ stupeň 2 krvácení nebo faktory, které vyšetřovatel posoudí jako vysoké riziko krvácení (jako aktivní peptický vřed nebo jícnové varixy).

12. Nežádoucí účinky předchozích protinádorových terapií se ještě nevrátily na ≤ stupeň 1 dle CTCAE v5.0 (kromě toxicit, které vyšetřovatel posoudí jako bezpečnostně nerizikové, jako vypadávání vlasů, periferní neurotoxicita stupně 2 atd.).

13. Imunoterapie a zažité ≥ stupeň 3 imunitně zprostředkované nežádoucí účinky (irAEs), nebo ≥ stupeň 2 imunitně zprostředkované myokarditidy.

14. Centrální nervové metastázy nebo meningeální metastázy s klinickými příznaky, nebo jiné důkazy, že takové metastázy nejsou pod kontrolou, a vyšetřovatel posoudí, že jsou nevhodné pro zařazení; 15. Gastrointestinální perforace, břišní píštěle nebo intraabdominální abscesy do 6 měsíců před první dávkou IP, nebo vyšetřovatel určil vysoké rizikové faktory pro vznik perforace/píštěle dutých orgánů (jako infiltrace nádoru do vnější vrstvy stěny dutiny); zánětlivá onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida.

16. Neschopnost perorálního podání, nebo stavy, které vyšetřovatel posoudí jako vážně ovlivňující gastrointestinální absorpci, jako dysfagie, nekontrolovaná nevolnost a zvracení, střevní obstrukce, chronická gastritida, syndrom gastroparezy nebo obstrukce výtoku ze žaludku.

17. Aktivní autoimunitní stavy, nebo anamnéza autoimunitních onemocnění, která mohou recidivovat (kromě dobře kontrolovaného diabetes mellitus 1. typu; zvládnutelná hypotyreóza pouze s hormonální substituční terapií, nebo kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu, jako vitiligo nebo psoriáza).

18. Aktivní infekce vyžadující systémovou protimikrobiální léčbu. 19. Infekce HIV, aktivní infekce HBV (s HBV DNA překračující ULN), nebo aktivní infekce HCV (s HCV RNA překračující ULN).

20. Anamnéza závažných kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění, včetně ale neomezující se na:

1. Závažné srdeční rytmické nebo vodivé abnormality, jako ventrikulární arytmie vyžadující klinický zásah, nebo atrioventrikulární blokáda stupně Ⅱ-Ⅲ.
2. Tromboembolické události vyžadující terapeutickou antikoagulaci, nebo subjekty s venózními filtry.
3. Subjekty se srdeční insuficiencí stupně III ~ IV dle standardů New York Heart Association (NYHA).
4. Akutní koronární syndrom, kongestivní srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární události stupně 3 nebo vyššího do 6 měsíců před první dávkou IP.
5. Klinicky nekontrolovatelná hypertenze (kdy krevní tlak nelze kontrolovat na systolickém krevním tlaku < 140 mmHg a diastolickém krevním tlaku < 90 mmHg po standardní antihypertenzní léčbě).
6. Jakékoli faktory zvyšující riziko prodloužení QTc nebo arytmie, jako srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT, nebo použití jakýchkoli souběžných léků známých nebo podezřelých z prodlužování QT intervalu.

21. Přítomnost klinicky nekontrolovatelného výpotku ve třetím prostoru, jak posoudí vyšetřovatel.

22. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD) nebo důkazy anamnézy pneumonitidy na CT hrudníku do 6 měsíců před první dávkou IP. Nebo intersticiální plicní onemocnění, které stále vyžaduje léčbu glukokortikoidy (pacienti s radiačně indukovanou plicní fibrózou nevyžadující hormonální terapii mohou být zařazeni).

23. Anamnéza jiných malignit do 5 let před první dávkou IP. Nicméně, pacienti s kontrolovaným bazocelulárním karcinomem kůže, cervikálním karcinomem in situ, karcinomem prsu in situ nebo spinocelulárním karcinomem kůže mohou být zařazeni.

24. Známá anamnéza zneužívání drog. 25. Přítomnost duševních poruch nebo špatná compliance. 26. Těhotné nebo kojící ženy. 27. Neschopnost tolerovat odběr venózní krve. Anamnéza jiných závažných systémových onemocnění, nebo jiné důvody, které vyšetřovatel posoudí jako nevhodné pro účast ve studii.