Uno studio di fase I in aperto, primo nell'uomo, per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'attività antitumorale preliminare delle compresse SWA1211 in soggetti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

1. Soggetti completamente informati sullo scopo, la natura, il metodo e le possibili reazioni avverse dello studio, disposti a partecipare allo studio e a firmare il documento di consenso informato prima di qualsiasi procedura dello studio.
2. Soggetti di età compresa tra 18 e 75 anni, maschi o femmine, al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).

3. Popolazione dello studio:

   Fase Ia (Studio di escalation di dose): Soggetti con tumori solidi avanzati confermati istologicamente o citologicamente, che hanno fallito i trattamenti standard, non hanno trattamenti standard disponibili o non sono attualmente idonei per il trattamento standard.

   Fase Ib (Studio di espansione di dose): Soggetti con tumori solidi avanzati confermati istologicamente o citologicamente, che hanno fallito i trattamenti standard, non hanno trattamenti standard disponibili o non sono attualmente idonei per il trattamento standard. I tipi specifici di tumore saranno adattati in base ai risultati della Fase Ⅰa (studio di escalation di dose).

4. Campioni di tessuto tumorale (preferibili ma non obbligatori; freschi o archiviati) dei pazienti saranno raccolti durante il periodo di screening per analizzare l'espressione di HPK1. Tuttavia, l'arruolamento dei pazienti non si basa sui livelli di espressione di HPK1.
5. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
6. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

7. La funzione del midollo osseo e degli organi deve soddisfare i seguenti requisiti (senza trattamento di supporto continuo in corso):

   Riserva midollare: Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, conta piastrinica (PLT) ≥ 90 × 109/L ed emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (nessuna trasfusione di sangue o terapia con fattori stimolanti l'emopoiesi entro 14 giorni).

   Funzione coagulativa: Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) prolungato ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5.

   Funzione epatica: Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (se c'è metastasi epatica, ALT o AST ≤ 5 × ULN).

   Funzione renale: Clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault, vedere Appendice 1 per i dettagli); proteine urinarie qualitative ≤ 1+, o proteine urinarie qualitative ≥ 2+, ma proteine urinarie nelle 24 ore < 1 g.

   Funzione cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%; intervallo QT corretto (QTcF) ≤ 470 ms indipendentemente dal sesso.

8. I soggetti devono avere almeno 1 lesione valutabile (solo per la Fase Ⅰa) o almeno 1 lesione misurabile (solo per la Fase Ⅰb) come definito da RECIST v1.1.
9. I soggetti idonei con fertilità (maschi e femmine) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (ormonali o a barriera o astinenza, ecc., vedere Appendice 2 per i dettagli) con i loro partner durante il periodo dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio (IP). Per le donne in età fertile, il test di gravidanza entro 3 giorni prima della prima dose di IP deve essere negativo.

Soggetti in grado di comunicare bene con gli investigatori, comprendere e aderire ai requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Allergia nota alle compresse SWA1211 o a qualsiasi dei loro eccipienti (copolimero innestato polivinilcaprolattame-polivinilacetato-polietilenglicole; succinato di vitamina E polietilenglicole, VE-TPGS 1000; ipromellosa; gallato di propile; metanolo; diclorometano; sodio laurilsolfato; cellulosa microcristallina; mannitolo; crospovidone; biossido di silicio; fumarato stearilico di sodio; premiscela per rivestimento filmogeno (tipo gastrosolubile)).
2. Trattamento precedente con inibitori della chinasi 1 delle cellule progenitrici ematopoietiche (HPK1).
3. Ricezione di chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, terapia con inibitori del checkpoint immunitario o altre terapie antitumorali entro 4 settimane o 5 volte l'emivita dei farmaci (il periodo più lungo) prima della prima dose di IP, tranne per i seguenti punti:

1) Aver utilizzato nitrosourea o Mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose di IP.

2) Aver utilizzato fluorouracile orale e farmaci mirati a piccole molecole entro 2 settimane o 5 volte l'emivita dei farmaci prima della prima dose di IP (il periodo più lungo).

3) Aver utilizzato terapie a base di erbe con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della prima dose di IP.

4. Aver ricevuto altri farmaci o trattamenti di studio clinico entro 4 settimane prima della prima dose di IP, o essere ancora nel periodo di follow-up di sicurezza di altri farmaci o trattamenti di studio clinico.

5. Aver ricevuto glucocorticoidi sistemici (> 10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o altri immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di IP, con le seguenti eccezioni:

1. Steroidi di sostituzione surrenale (dose ≤ 10 mg giornalieri di prednisone o equivalente).
2. Corticosteroidi topici, oculari, intra-articolari, intranasali o inalatori con assorbimento sistemico minimo.
3. Corso breve (≤ 7 giorni) di corticosteroidi prescritti profilatticamente (es. per allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di una condizione non autoimmune (es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da un allergene da contatto).

6. Uso di induttori o inibitori forti di CYP3A4 o CYP2C8 entro 14 giorni o 5 volte l'emivita dei farmaci (il periodo più lungo) prima della prima dose di IP (vedere Appendice 3 per i dettagli).

7. Uso di inibitori forti di P-gp o substrati di P-gp entro 14 giorni o 5 volte l'emivita dei farmaci (il periodo più lungo) prima della prima dose di IP (vedere Appendice 3 per i dettagli).

8. Uso di agenti riducenti l'acido (ARA) (es. antagonisti del recettore H2 dell'istamina (H2 bloccanti) e inibitori della pompa protonica (PPI)) entro 14 giorni o 5 volte l'emivita dei farmaci (il periodo più lungo) prima della prima dose di IP.

9. Chirurgia maggiore degli organi (esclusa biopsia) o trauma significativo o procedure dentali invasive (come estrazione dentale, impianti dentali) entro 4 settimane prima della prima dose di IP, o necessità di chirurgia elettiva durante il periodo dello studio.

10. Ferite, ulcere o fratture ossee gravi non guaribili entro 4 settimane prima della prima dose di IP.

11. Eventi emorragici di grado 3 o superiore entro 6 mesi prima della prima dose di IP, o attualmente emorragia ≥ grado 2 o fattori giudicati dall'investigatore ad alto rischio di sanguinamento (come ulcera peptica attiva o varici esofagee).

12. Le reazioni avverse delle precedenti terapie antitumorali non si sono ancora recuperate a ≤ grado 1 di CTCAE v5.0 (eccetto tossicità giudicate dall'investigatore senza rischio di sicurezza, come perdita di capelli, neurotossicità periferica di grado 2, ecc.).

13. Aver ricevuto immunoterapia e sperimentato eventi avversi correlati all'immunità (irAEs) ≥ grado 3, o miocardite correlata all'immunità ≥ grado 2.

14. Metastasi del sistema nervoso centrale o metastasi leptomeningee con sintomi clinici, o altre evidenze che tali metastasi non siano state controllate, e l'investigatore giudica che non sia idoneo per l'inclusione; 15. Perforazione gastrointestinale, fistola addominale o ascesso intra-addominale verificatisi entro 6 mesi prima della prima dose di IP, o l'investigatore ha determinato che ci sono fattori di rischio elevato per la formazione di perforazione/fistola di organi cavi (come infiltrazione tumorale nello strato esterno della parete dell'organo cavo); malattia infiammatoria intestinale (inclusa colite ulcerosa e malattia di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite.

16. Incapacità di assumere il farmaco per via orale, o condizioni giudicate dall'investigatore che influenzano gravemente l'assorbimento gastrointestinale, come disfagia, nausea e vomito incontrollati, ostruzione intestinale, gastrite cronica, sindrome da gastroparesi o ostruzione dell'antro gastrico.

17. Condizioni autoimmuni attive, o una storia di malattie autoimmuni che potrebbero recidivare (escluso diabete mellito di tipo 1 ben controllato; ipotiroidismo gestibile solo con terapia ormonale sostitutiva, o malattie della pelle che non richiedono trattamento sistemico, come vitiligine o psoriasi).

18. Infezione attiva che richiede trattamento antinfettivo sistemico. 19. Infezione da HIV, infezione attiva da HBV (con DNA di HBV che supera l'ULN) o infezione attiva da HCV (con RNA di HCV che supera l'ULN).

20. Storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, inclusi ma non limitati a:

1. Gravi anomalie del ritmo o della conduzione cardiaca, come aritmie ventricolari che richiedono intervento clinico, o blocco atrioventricolare di grado Ⅱ-Ⅲ.
2. Eventi tromboembolici che richiedono anticoagulazione terapeutica, o soggetti con filtri venosi.
3. Soggetti con insufficienza cardiaca di grado III ~ IV secondo gli standard della New York Heart Association (NYHA).
4. Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore verificatisi entro 6 mesi prima della prima dose di IP.
5. Ipertensione clinicamente incontrollabile (dove la pressione sanguigna non può essere controllata a pressione sistolica < 140 mmHg e pressione diastolica < 90 mmHg dopo trattamento antipertensivo standard).
6. Qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o aritmia, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome del QT lungo congenita o l'uso di qualsiasi farmaco concomitante noto o sospettato di prolungare l'intervallo QT.

21. Presenza di versamento del terzo spazio clinicamente incontrollabile, come giudicato dall'investigatore.

22. Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) o evidenza di storia di polmonite sulla tomografia computerizzata del torace entro i 6 mesi prima della prima dose di IP. O malattia polmonare interstiziale che richiede ancora attualmente trattamento con glucocorticoidi (sono ammessi pazienti con fibrosi polmonare indotta da radiazioni che non richiedono terapia ormonale).

23. Storia di altri tumori maligni entro i 5 anni prima della prima dose di IP. Tuttavia, possono essere arruolati pazienti con carcinoma basocellulare della pelle controllato, carcinoma in situ della cervice, carcinoma in situ della mammella o carcinoma a cellule squamose della pelle.

24. Storia nota di abuso di droghe. 25. Presenza di disturbi mentali o scarsa compliance. 26. Donne in gravidanza o allattamento. 27. Incapacità di tollerare il prelievo di sangue venoso. Storia di altre gravi malattie sistemiche, o altre ragioni giudicate dall'investigatore che rendono il soggetto non idoneo a partecipare allo studio.