Eine Phase-I-Erstamwendung-Studie am Menschen mit offenem Design zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufigen antitumoralen Aktivität von SWA1211-Tabletten bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Probanden, die vollständig über den Zweck, die Art, die Methode und mögliche unerwünschte Reaktionen der Studie informiert sind und bereit sind, an der Studie teilzunehmen und das Einwilligungsdokument vor jedem Studienverfahren zu unterzeichnen.
2. Probanden im Alter zwischen 18 und 75 Jahren, männlich oder weiblich, bei Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF).

3. Studienpopulation:

   Phase Ia (Dosis-Eskalationsstudie): Probanden mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumoren, bei denen Standardbehandlungen versagt haben, keine verfügbare Standardbehandlung besteht oder die derzeit für eine Standardbehandlung ungeeignet sind.

   Phase Ib (Dosis-Expansionsstudie): Probanden mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumoren, bei denen Standardbehandlungen versagt haben, keine verfügbare Standardbehandlung besteht oder die derzeit für eine Standardbehandlung ungeeignet sind. Die spezifischen Tumortypen werden basierend auf den Ergebnissen der Phase Ia (Dosis-Eskalationsstudie) angepasst.

4. Tumorgewebeproben (vorzugsweise, aber nicht zwingend; frisch oder archiviert) von Patienten werden während des Screening-Zeitraums gesammelt, um die Expression von HPK1 zu analysieren. Die Rekrutierung von Patienten basiert jedoch nicht auf den HPK1-Expressionswerten.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1.
6. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

7. Die Funktion des Knochenmarkreservoirs und der Organe muss die folgenden Anforderungen erfüllen (ohne laufende kontinuierliche supportive Behandlung):

   Knochenmarkreservoir: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 90 × 109/L und Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (keine Bluttransfusion oder hämatopoetische Stimulationsfaktor-Therapie innerhalb von 14 Tagen).

   Gerinnungsfunktion: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT)-Verlängerung ≤ 1,5 × oberer Grenzwert (ULN) und International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5.

   Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (bei Lebermetastasen ALT oder AST ≤ 5 × ULN).

   Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel, siehe Anhang 1 für Details); qualitatives Urinprotein ≤ 1+, oder qualitatives Urinprotein ≥ 2+, aber 24-Stunden-Urinprotein < 1 g.

   Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%; korrigiertes QT-Intervall (QTcF) ≤ 470 ms unabhängig vom Geschlecht.

8. Probanden müssen mindestens 1 bewertbare Läsion (nur für Phase Ia) oder mindestens 1 messbare Läsion (nur für Phase Ib) gemäß RECIST v1.1 aufweisen.
9. Eligible Probanden mit Fortpflanzungsfähigkeit (männlich und weiblich) müssen sich einverstanden erklären, während der Studienzeit und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (IP) zuverlässige Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode oder Enthaltsamkeit usw., siehe Anhang 2 für Details) mit ihren Partnern anzuwenden. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss der Schwangerschaftstest innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des IP negativ sein.

Probanden, die gut mit den Untersuchern kommunizieren können, die Studienanforderungen verstehen und einhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Allergie gegen SWA1211-Tabletten oder einen ihrer Hilfsstoffe (Polyvinylcaprolactam-Polyvinylacetat-Polyethylenglycol-Graft-Copolymer; Vitamin-E-Polyethylenglycol-Succinat, VE-TPGS 1000; Hypromellose; Propylgallat; Methanol; Dichlormethan; Natriumlaurylsulfat; Mikrokristalline Cellulose; Mannitol; Crospovidon; Siliciumdioxid; Natriumstearylfumarat; Filmüberzugspremix (Magenlöslicher Typ)).
2. Frühere Behandlung mit Hematopoetischer Progenitorzell-Kinase-1 (HPK1)-Inhibitoren.
3. Erhalt von Chemotherapie, Strahlentherapie, biologischer Therapie, endokriner Therapie, Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie oder anderen Antitumortherapien innerhalb von 4 Wochen oder dem 5-fachen der Halbwertszeit der Medikamente (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des IP, außer für die folgenden Punkte:

1) Verwendung von Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des IP.

2) Verwendung von oralem Fluorouracil und kleinen Molekül-Zielmedikamenten innerhalb von 2 Wochen oder dem 5-fachen der Halbwertszeit der Medikamente vor der ersten Dosis des IP (je nachdem, was länger ist).

3) Verwendung von pflanzlichen Therapien mit antitumoralen Indikationen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des IP.

4. Erhalt anderer klinischer Studienmedikamente oder Behandlungen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des IP oder noch innerhalb der Sicherheitsnachbeobachtungszeit anderer klinischer Studienmedikamente oder Behandlungen.

5. Erhalt von systemischen Glukokortikoiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des IP, mit folgenden Ausnahmen:

1. Adrenalersatz-Steroid (Dosis ≤ 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent).
2. Topische, okuläre, intraartikuläre, intranasale oder inhalative Kortikosteroide mit minimaler systemischer Absorption.
3. Kurzzeitige (≤ 7 Tage) Kortikosteroidgabe prophylaktisch (z.B. für Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung einer nicht-autoimmunen Erkrankung (z.B. verzögerte Typ-IV-Hypersensitivitätsreaktion durch ein Kontaktallergen).

6. Verwendung von CYP3A4- oder CYP2C8-starken Induktoren oder Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen oder dem 5-fachen der Halbwertszeit der Medikamente (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des IP (siehe Anhang 3 für Details).

7. Verwendung von P-gp-starken Inhibitoren oder P-gp-Substraten innerhalb von 14 Tagen oder dem 5-fachen der Halbwertszeit der Medikamente (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des IP (siehe Anhang 3 für Details).

8. Verwendung von säurereduzierenden Mitteln (ARAs) (z.B. Histamin-H2-Rezeptorantagonisten (H2-Blocker) und Protonenpumpeninhibitoren (PPIs)) innerhalb von 14 Tagen oder dem 5-fachen der Halbwertszeit der Medikamente (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des IP.

9. Größere Organschirurgie (ohne Biopsie) oder signifikantes Trauma oder invasive zahnärztliche Eingriffe (wie Zahnextraktion, Zahnimplantate) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des IP oder die Notwendigkeit einer elektiven Operation während der Studienzeit.

10. Schwerwiegende nicht heilbare Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des IP.

11. Blutungseignisse von Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des IP oder derzeit ≥ Grad-2-Blutungen oder Faktoren, die vom Untersucher als hohes Blutungsrisiko eingestuft werden (wie aktives peptisches Ulkus oder Ösophagusvarizen).

12. Die unerwünschten Reaktionen früherer Antitumortherapien haben sich noch nicht auf ≤ Grad 1 nach CTCAE v5.0 erholt (außer Toxizitäten, die vom Untersucher als ohne Sicherheitsrisiko eingestuft werden, wie Haarausfall, Grad-2-periphere Neurotoxizität usw.).

13. Immuntherapie erhalten und ≥ Grad-3-immune-related adverse events (irAEs) oder ≥ Grad-2-immune-related Myokarditis erlebt.

14. Zentralnervensystemmetastasen oder Meningealkarzinose mit klinischen Symptomen oder andere Hinweise, dass solche Metastasen nicht kontrolliert wurden und der Untersucher sie als ungeeignet für die Einschließung beurteilt; 15. Gastrointestinale Perforation, abdominale Fistel oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des IP aufgetreten, oder der Untersucher hat festgestellt, dass es Hochrisikofaktoren für die Bildung von Hohlorganperforation/Fistel gibt (wie Tumorinfiltration in der äußeren Schicht der Hohlorganwand); entzündliche Darmerkrankungen (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis.

16. Unfähigkeit zur oralen Dosierung oder Zustände, die vom Untersucher als schwerwiegend beeinträchtigend für die gastrointestinale Absorption beurteilt werden, wie Dysphagie, unkontrollierte Übelkeit und Erbrechen, Darmverschluss, chronische Gastritis, Gastroparese-Syndrom oder Magenausgangsstenose.

17. Aktive Autoimmunerkrankungen oder eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die rezidivieren können (ausgenommen gut kontrollierter Typ-1-Diabetes; behandelbare Hypothyreose nur mit Hormonersatztherapie oder Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern, wie Vitiligo oder Psoriasis).

18. Aktive Infektion, die eine systemische antiinfektive Behandlung erfordert. 19. HIV-Infektion, aktive HBV-Infektion (mit HBV-DNA über dem ULN) oder aktive HCV-Infektion (mit HCV-RNA über dem ULN).

20. Vorgeschichte von schwerwiegenden kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

1. Schwere Herzrhythmus- oder Leitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien, die klinische Intervention erfordern, oder Grad II–III atrioventrikulärer Block.
2. Thromboembolische Ereignisse, die therapeutische Antikoagulation erfordern, oder Probanden mit venösen Filtern.
3. Probanden mit Herzinsuffizienz Grad III ~ IV gemäß den New York Heart Association (NYHA)-Standards.
4. Akutes Koronarsyndrom, kongestive Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse von Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des IP.
5. Klinisch unkontrollierbare Hypertonie (bei der der Blutdruck nach Standard-Antihypertensiv-Behandlung nicht auf systolischen Blutdruck < 140 mmHg und diastolischen Blutdruck < 90 mmHg kontrolliert werden kann).
6. Alle Faktoren, die das Risiko für QTc-Verlängerung oder Arrhythmie erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom oder die Verwendung von Begleitmedikamenten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie das QT-Intervall verlängern.

21. Vorhandensein von klinisch unkontrollierbarem Dritt-Raum-Erguss, wie vom Untersucher beurteilt.

22. Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Nachweis einer Pneumonitis-Vorgeschichte in der Thorax-Computertomographie innerhalb der 6 Monate vor der ersten Dosis des IP. Oder interstitielle Lungenerkrankung, die derzeit noch Glukokortikoidbehandlung erfordert (Patienten mit strahleninduzierter Lungenfibrose, die keine Hormontherapie benötigen, dürfen eingeschlossen werden).

23. Vorgeschichte von anderen malignen Tumoren innerhalb der 5 Jahre vor der ersten Dosis des IP. Patienten mit kontrolliertem Basalzellkarzinom der Haut, Carcinoma in situ der Zervix, Carcinoma in situ der Brust oder Plattenepithelkarzinom der Haut dürfen jedoch eingeschlossen werden.

24. Bekannte Vorgeschichte von Drogenmissbrauch. 25. Vorhandensein von psychischen Störungen oder schlechter Compliance. 26. Schwangere oder stillende Frauen. 27. Unfähigkeit, venöse Blutentnahme zu tolerieren. Vorgeschichte von anderen schwerwiegenden systemischen Erkrankungen oder anderen Gründen, die vom Untersucher als ungeeignet für die Studienteilnahme beurteilt werden.