Een fase I eerste-in-mens open-label studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en voorlopige antitumoractiviteit van SWA1211-tabletten te evalueren bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen die volledig geïnformeerd zijn over het doel, de aard, de methode en mogelijke bijwerkingen van de studie, en bereid zijn deel te nemen aan de studie en het geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen vóór elke studieprocedure.
2. Proefpersonen tussen 18 en 75 jaar oud, man of vrouw bij ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).

3. Studiepopulatie:

   Fase Ia (Dosis-escalatiestudie): Proefpersonen met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumoren, bij wie standaardbehandelingen hebben gefaald, er geen beschikbare standaardbehandeling is, of die momenteel niet geschikt zijn voor standaardbehandeling.

   Fase Ib (Dosis-uitbreidingsstudie): Proefpersonen met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumoren, bij wie standaardbehandelingen hebben gefaald, er geen beschikbare standaardbehandeling is, of die momenteel niet geschikt zijn voor standaardbehandeling. De specifieke tumortypes worden aangepast op basis van de resultaten van Fase Ia (dosis-escalatiestudie).

4. Tumorweefselmonsters (bij voorkeur maar niet verplicht; vers of gearchiveerd) van patiënten worden verzameld tijdens de screeningsperiode om de expressie van HPK1 te bepalen. Inschrijving van patiënten is echter niet gebaseerd op HPK1-expressieniveaus.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 of 1.
6. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.

7. De functie van het beenmergreserve en organen moet voldoen aan de volgende vereisten (zonder aanhoudende continue ondersteunende behandeling):

   Beenmergreserve: Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, bloedplaatjestelling (PLT) ≥ 90 × 109/L en hemoglobine (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (geen bloedtransfusie of hematopoëtische stimulerende factortherapie binnen 14 dagen).

   Stollingsfunctie: Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT)-verlenging ≤ 1,5 × bovengrens normaal (ULN), en internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5.

   Leverfunctie: Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (bij levermetastasen, ALT of AST ≤ 5 × ULN).

   Nierfunctie: Creatinineklaring ≥ 60 mL/min (gebruikmakend van de Cockcroft-Gault-formule, zie Bijlage 1 voor details); kwalitatief urine-eiwit ≤ 1+, of kwalitatief urine-eiwit ≥ 2+, maar 24-uurs urine-eiwit < 1 g.

   Hartfunctie: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%; gecorrigeerde QT-interval (QTcF) ≤ 470 ms ongeacht geslacht.

8. Proefpersonen moeten minimaal 1 evalueerbare laesie hebben (alleen voor Fase Ia) of minimaal 1 meetbare laesie (alleen voor Fase Ib) zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.
9. In aanmerking komende proefpersonen met vruchtbaarheid (mannen en vrouwen) moeten akkoord gaan met het gebruik van betrouwbare anticonceptiemethoden (hormonaal of barrièremethode of onthouding, etc., zie Bijlage 2 voor details) met hun partners tijdens de studieperiode en gedurende minimaal 3 maanden na de laatste dosis van het IP. Voor vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moet de zwangerschapstest binnen 3 dagen vóór de eerste dosis van het IP negatief zijn.

Proefpersonen die goed kunnen communiceren met onderzoekers, en de studievoorwaarden begrijpen en naleven.

Exclusiecriteria:

1. Bekende allergie voor SWA1211-tabletten of een van hun hulpstoffen (Polyvinylcaprolactam-polyvinylacetaat-polyethyleenglycol-graftcopolymeer; Vitamine E-polyethyleenglycolsuccinaat, VE-TPGS 1000; Hypromellose; Propylgallaat; Methanol; Dichloormethaan; Natriumlaurylsulfaat; Microkristallijne cellulose; Mannitol; Crospovidon; Siliciumdioxide; Natriumstearylfumaraat; Filmcoatingpremix (maagoplosbaar type)).
2. Eerdere behandeling met hematopoëtische progenitorcelkinase 1 (HPK1)-remmers.
3. Ontvangst van chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie, endocriene therapie, immuuncheckpointremmertherapie, of andere antitumortherapieën binnen 4 weken of 5 keer de halfwaardetijd van de geneesmiddelen (afhankelijk van wat langer is) vóór de eerste dosis van het IP, met uitzondering van de volgende items:

1) Nitrosourea of Mitomycine C gebruikt binnen 6 weken vóór de eerste dosis van het IP.

2) Orale fluorouracil en kleine molecuul gerichte geneesmiddelen gebruikt binnen 2 weken of 5 keer de halfwaardetijd van de geneesmiddelen vóór de eerste dosis van het IP (afhankelijk van wat langer is).

3) Kruidentherapieën met antitumorindicaties gebruikt binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het IP.

4. Andere klinische studie geneesmiddelen of behandelingen ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het IP, of nog binnen de veilige follow-upperiode van andere klinische studie geneesmiddelen of behandelingen.

5. Systemische glucocorticoiden (> 10 mg/dag prednison of equivalent), of andere immunosuppressiva ontvangen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het IP, met de volgende uitzonderingen:

1. Bijniervervangende steroïden (dosis ≤ 10 mg dagelijks prednison of equivalent).
2. Topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale of inhalatiecorticosteroïden met minimale systemische absorptie.
3. Korte kuur (≤ 7 dagen) van corticosteroïden profylactisch voorgeschreven (bijv. voor contrastmiddelallergie) of voor de behandeling van een niet-auto-immuunziekte (bijv. vertraagd-type overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door een contactallergeen).

6. Gebruik van CYP3A4- of CYP2C8-sterke inductoren of remmers binnen 14 dagen of 5 keer de halfwaardetijd van de geneesmiddelen (afhankelijk van wat langer is) vóór de eerste dosis van het IP (zie Bijlage 3 voor details).

7. Gebruik van P-gp-sterke remmers, of P-gp-substraten binnen 14 dagen of 5 keer de halfwaardetijd van de geneesmiddelen (afhankelijk van wat langer is) vóór de eerste dosis van het IP (zie Bijlage 3 voor details).

8. Gebruik van zuurremmende middelen (ARAs) (bijv. histamine H2-receptorantagonisten (H2-blokkers) en protonpompremmers (PPI's)) binnen 14 dagen of 5 keer de halfwaardetijd van de geneesmiddelen (afhankelijk van wat langer is) vóór de eerste dosis van het IP.

9. Grote orgaanchirurgie (exclusief biopsie) of significant trauma of invasieve tandheelkundige procedures (zoals tandextractie, tandimplantaten) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het IP, of de noodzaak voor electieve chirurgie tijdens de studieperiode.

10. Ernstige niet-genezende wonden, zweren of botbreuken binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het IP.

11. Bloedingen van graad 3 of hoger binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het IP, of momenteel ≥ graad 2 bloedingen of factoren beoordeeld door de onderzoeker met een hoog risico op bloedingen (zoals actief maagzweer of slokdarmvarices) op dit moment.

12. De bijwerkingen van eerdere antitumortherapieën zijn nog niet hersteld tot ≤ graad 1 van CTCAE v5.0 (met uitzondering van toxiciteiten beoordeeld door de onderzoeker als geen veiligheidsrisico, zoals haaruitval, graad 2 perifere neurotoxiciteit, etc.).

13. Immunotherapie ontvangen en ≥ graad 3 immuungerelateerde bijwerkingen (irAEs) ervaren, of ≥ graad 2 immuungerelateerde myocarditis.

14. Centraal zenuwstelselmetastasen of meningeale metastasen met klinische symptomen, of ander bewijs dat dergelijke metastasen niet onder controle zijn, en de onderzoeker beoordeelt het als ongeschikt voor inclusie; 15. Gastro-intestinale perforatie, abdominale fistel, of intra-abdominale abces opgetreden binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het IP, of de onderzoeker heeft vastgesteld dat er hoog-risicofactoren zijn voor de vorming van holteorgaanperforatie/fistel (zoals tumorinfiltratie in de buitenste laag van de holtewand); inflammatoire darmziekte (inclusief colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis.

16. Niet in staat om oraal gedoseerd te worden, of er zijn aandoeningen beoordeeld door de onderzoeker die de gastro-intestinale absorptie ernstig beïnvloeden, zoals slikproblemen, ongecontroleerde misselijkheid en braken, darmobstructie, chronische gastritis, gastroparesesyndroom, of maaguitlaatobstructie.

17. Actieve auto-immuunziekten, of een geschiedenis van auto-immuunziekten die kunnen terugkeren (met uitzondering van goed gecontroleerde diabetes type 1; behandelbare hypothyreoïdie met alleen hormoonvervangende therapie, of huidaandoeningen die geen systemische behandeling vereisen, zoals vitiligo of psoriasis).

18. Actieve infectie die systemische anti-infectieuze behandeling vereist. 19. HIV-infectie, actieve HBV-infectie (met HBV-DNA boven de ULN), of actieve HCV-infectie (met HCV-RNA boven de ULN).

20. Geschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

1. Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmie die klinische interventie vereist, of graad II-III atrioventriculair blok.
2. Trombo-embolische gebeurtenissen die therapeutische anticoagulatie vereisen, of proefpersonen met veneuze filters.
3. Proefpersonen met graad III ~ IV hartfalen volgens de New York Heart Association (NYHA)-standaarden.
4. Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aortadissectie, beroerte, of andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire gebeurtenissen van graad 3 of hoger opgetreden binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het IP.
5. Klinisch oncontroleerbare hypertensie (waarbij bloeddruk niet kan worden gecontroleerd op systolische bloeddruk < 140 mmHg en diastolische bloeddruk < 90 mmHg na standaard antihypertensieve behandeling).
6. Factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmie verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, of het gebruik van gelijktijdige geneesmiddelen waarvan bekend of vermoed wordt dat ze het QT-interval verlengen.

21. Aanwezigheid van klinisch oncontroleerbare derde-ruimte-effusie, beoordeeld door de onderzoeker.

22. Geschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) of bewijs van geschiedenis van pneumonitis op thoraxcomputertomografie binnen de 6 maanden vóór de eerste dosis van het IP. Of interstitiële longziekte die momenteel nog glucocorticoidbehandeling vereist (patiënten met stralingsgeïnduceerde longfibrose die geen hormoontherapie vereisen, mogen worden ingeschreven).

23. Geschiedenis van andere kwaadaardige tumoren binnen de 5 jaar vóór de eerste dosis van het IP. Echter, patiënten met gecontroleerd basaalcelcarcinoom van de huid, cervixcarcinoom in situ, mammacarcinoom in situ, of plaveiselcelcarcinoom van de huid mogen worden ingeschreven.

24. Bekende geschiedenis van drugsmisbruik. 25. Aanwezigheid van psychische stoornissen of slechte therapietrouw. 26. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. 27. Onvermogen om veneuze bloedafname te verdragen. Geschiedenis van andere ernstige systemische ziekten, of andere redenen beoordeeld door de onderzoeker die de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname aan de studie.