Vaiheen I ensimmäinen ihmisillä suoritettu avoimen leiman tutkimus SWA1211-tablettien turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikan ja alustavan antikasvaintoiminnan arvioimiseksi edenneiden kiinteiden kasvainten omaavilla henkilöillä

Osallistumiskriteerit:

1. Koehenkilöt, jotka ovat täysin perillä tutkimuksen tarkoituksesta, luonteesta, menetelmistä ja mahdollisista haittareaktioista, ja jotka ovat halukkaita osallistumaan tutkimukseen ja allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuksen ennen mitään tutkimusmenettelyä.
2. Koehenkilöt, jotka ovat 18–75-vuotiaita, miehiä tai naisia tietoon perustuvan suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittaessa.

3. Tutkimuspopulaatio:

   Vaihe Ia (Annoksen nostotutkimus): Koehenkilöt, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu edistynyt kiinteä kasvain, ja jotka ovat kärsineet epäonnistumisesta standardihoidoissa, joilla ei ole saatavilla standardihoidon vaihtoehtoa tai jotka eivät ole sopivia standardihoidolle tällä hetkellä.

   Vaihe Ib (Annoksen laajennustutkimus): Koehenkilöt, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu edistynyt kiinteä kasvain, ja jotka ovat kärsineet epäonnistumisesta standardihoidoissa, joilla ei ole saatavilla standardihoidon vaihtoehtoa tai jotka eivät ole sopivia standardihoidolle tällä hetkellä. Tarkat kasvaintyypit säädetään vaiheen Ⅰa (annoksen nostotutkimus) tulosten perusteella.

4. Potilailta kerätään seulontajakson aikana kasvainkudosnäytteitä (mieluiten, mutta ei pakollisia; tuoreita tai arkistoituja) HPK1:n ilmentymisen määrittämiseksi. Potilaiden rekrytointi ei kuitenkaan perustu HPK1:n ilmentymistasoihin.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0 tai 1.
6. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.

7. Luuston varantotoiminto ja elinten toiminta on täytettävä seuraavat vaatimukset (ilman jatkuvaa tukihoidon tarjoamista):

   Luuston varantotoiminto: Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 90 × 109/l ja hemoglobiini (Hgb) ≥ 9,0 g/dl (ei verensiirtoa tai hematopoieettista stimuloivaa tekijähoitoa 14 päivän sisällä).

   Hyyttymistoiminto: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) piteneminen ≤ 1,5 × yläraja (ULN) ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5.

   Maksatoiminto: Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (jos on maksan etäpesäkkeitä, ALT tai AST ≤ 5 × ULN).

   Munuaistoiminto: Kreatiniinin clearance ≥ 60 ml/min (käyttäen Cockcroft-Gaultin kaavaa, katso lisätietoja liitteestä 1); kvalitatiivinen virtsan proteiini ≤ 1+, tai kvalitatiivinen virtsan proteiini ≥ 2+, mutta 24 tunnin virtsan proteiini < 1 g.

   Sydämen toiminta: Vasemman kammion poiskulutusfraktio (LVEF) ≥ 50%; korjattu QT-intervalli (QTcF) ≤ 470 ms sukupuolesta riippumatta.

8. Koehenkilöillä on oltava vähintään 1 arvioitava leesio (vain vaiheelle Ⅰa) tai vähintään 1 mitattava leesio (vain vaiheelle Ⅰb) RECIST v1.1:n määritelmän mukaisesti.
9. Sopivilla koehenkilöillä, joilla on hedelmällisyys (miehet ja naiset), on oltava suostumus käyttää luotettavia ehkäisyvälineitä (hormonaalisia tai esteellisiä menetelmiä tai pidättyväisyyttä jne., katso lisätietoja liitteestä 2) kumppaniensa kanssa tutkimusjakson aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen IP-annoksen jälkeen. Syntyvyysikäisillä naiskoehenkilöillä raskaudentesti 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta on oltava negatiivinen.

Koehenkilöt, jotka pystyvät kommunikoimaan hyvin tutkijoiden kanssa, ymmärtämään ja noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tiedetty allergia SWA1211-tabletteille tai niiden täyteaineille (Polyvinyylikaprolaktaami-polyvinyyliasetaatti-polyetyleeniglykoli graftkopolymeeri; E-vitamiini polyetyleeniglykolisukkinaatti, VE-TPGS 1000; Hypromelloosi; Propyligallaatti; Metanoli; Dikloorimetaani; Natriumlauryylisulfaatti; Mikrokiteinen selluloosa; Manitoli; Krospovidoni; Piidioksidi; Natriumstearyylifumaraatti; Kalvopäällysteseos (mahalaukussa liukeneva tyyppi)).
2. Aiempi hoito hematopoieettisen progenitorisolun kinaasi 1 (HPK1) estäjillä.
3. Saanut kemoterapiaa, sädehoitoa, biologista hoitoa, endokriinista hoitoa, immuunipistokkeen estäjähoitoa tai muita syöpähoitoja 4 viikon sisällä tai 5 kertaa lääkkeiden puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä IP-annosta, lukuun ottamatta seuraavia kohteita:

1)Käyttänyt nitrosourea- tai Mitomyysiini C -lääkkeitä 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta.

2)Käyttänyt suun kautta otettavia fluorouraali- ja pienen molekyylin kohdennettuja lääkkeitä 2 viikon sisällä tai 5 kertaa lääkkeiden puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä IP-annosta.

3)Käyttänyt kasviperäisiä hoitoja, joilla on syöpäindikaatioita, 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta.

4.Saanut muita kliinisen tutkimuksen lääkkeitä tai hoitoja 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta, tai vielä muiden kliinisen tutkimuksen lääkkeiden tai hoitojen turvallisuusseuranta-ajanjakson sisällä.

5.Saanut systemaattisia glukokortikoideja (> 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa) tai muita immunosupressantteja 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta, seuraavilla poikkeuksilla:

1. Lisämunuaisen korvaussteroideja (annos ≤ 10 mg päivässä prednisolonia tai vastaavaa).
2. Paikalliset, silmään, nivelten sisään, nenään tai hengitysteihin annetut kortikosteroidit, joilla on minimaalinen systemaattinen imeytyminen.
3. Lyhytaikainen (≤ 7 päivää) kortikosteroidikuuri, joka on määrätty ehkäisevästi (esim. kontrastiaineallergiaan) tai ei-autoimmuunisairauden hoitoon (esim. kontaktiallergian aiheuttama viivästynyt tyypin yliherkkyysreaktio).

6.Käyttänyt CYP3A4- tai CYP2C8-vahvoja indusoijia tai estäjiä 14 päivän sisällä tai 5 kertaa lääkkeiden puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä IP-annosta (katso lisätietoja liitteestä 3).

7.Käyttänyt P-gp-vahvoja estäjiä tai P-gp-substraatteja 14 päivän sisällä tai 5 kertaa lääkkeiden puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä IP-annosta (katso lisätietoja liitteestä 3).

8.Käyttänyt happamuutta vähentäviä aineita (ARA) (esim. histamiini H2-reseptorien antagonistit (H2-estäjät) ja protonipumpun estäjät (PPI)) 14 päivän sisällä tai 5 kertaa lääkkeiden puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä IP-annosta.

9.Merkittävä elinleikkaus (biopsiaa lukuun ottamatta) tai merkittävä vamma tai invasiivinen hammastoimenpide (kuten hammaspoisto, hammasimplantti) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta, tai suunnitellun leikkauksen tarve tutkimusjakson aikana.

10.Vakavia parantumattomia haavoja, haavaumia tai luunmurtumia 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta.

11.Verenvuototapahtumat, jotka ovat tasoa 3 tai korkeampia 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta, tai tällä hetkellä ≥ taso 2 verenvuotoa tai tutkijan arvioimia korkean verenvuotoriskin tekijöitä (kuten aktiivinen mahahaava tai ruokatorven varikosit).

12.Aiempien syöpähoitojen haittareaktiot eivät ole vielä palautuneet ≤ tasoon 1 CTCAE v5.0:ssa (lukuun ottamatta myrkyllisyyksiä, jotka tutkija katsoo olevan turvallisuusriskejä, kuten hiustenlähtö, taso 2 ääreishermostomyrkytys jne.).

13.Saanut immunoterapiaa ja kokenut ≥ taso 3 immuunivälitteisiä haittatapahtumia (irAE), tai ≥ taso 2 immuunivälitteistä sydänlihastulehdusta.

14.Keskushermoston etäpesäkkeitä tai aivokalvotulehdusta, joilla on kliinisiä oireita, tai muita todisteita siitä, että tällaisia etäpesäkkeitä ei ole saatu hallintaan, ja tutkija katsoo sen olevan sopimaton osallistumiseen; 15.Ruokatorven tai vatsaontelon reikiintyminen, vatsafisteli tai vatsaontelon absessi 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta, tai tutkija on todennut korkean riskin tekijöitä ontelon reikiintymisen/fistelin muodostumiselle (kuten kasvaimen tunkeutuminen ontelon seinämän uloimmalle kerrokselle); tulehdukselliset suolistosairaudet (mukaan lukien haavainen koliitti ja Crohnin tauti), divertikuliitti, sappirakkotulehdus, oireileva sappitietulehdus tai umpilisäkkeen tulehdus.

16.Ei kykene ottamaan lääkettä suun kautta, tai on olemassa olosuhteita, jotka tutkija katsoo vaikuttavan vakavasti ruoansulatuskanavan imeytymiseen, kuten nielemisvaikeudet, hallitsematon pahoinvointi ja oksentelu, suoliston tukos, krooninen mahakatarri, gastropareesi-oireyhtymä tai mahalaukun ulostulon este.

17.Aktiivisia autoimmuunisairauksia, tai autoimmuunisairauksien historiaa, jotka voivat uusiutua (lukuun ottamatta hyvin hallittua tyypin 1 diabetesta; hallittava kilpirauhasen vajaatoiminta vain hormonikorvaushoidolla, tai ihosairauksia, jotka eivät vaadi systemaattista hoitoa, kuten vitiligoa tai psoriaasia).

18.Aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista vasta-ainehoitoa. 19.HIV-infektio, aktiivinen HBV-infektio (HBV DNA ylittää ULN:n) tai aktiivinen HCV-infektio (HCV RNA ylittää ULN:n).

20.Vakavia sydän- ja verisuonisairauksien historiaa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

1. Vakavia sydämen rytmi- tai johtumishäiriöitä, kuten kammioperäisiä rytmihäiriöitä, jotka vaativat kliinistä toimenpidettä, tai taso Ⅱ-Ⅲ atrioventrikulaarista blokkia.
2. Laskimotukoksia, jotka vaativat terapeuttista antikoagulaatiota, tai koehenkilöt, joilla on laskimonsuodattimia.
3. Koehenkilöt, joilla on taso III ~ IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Association (NYHA) -standardien mukaan.
4. Akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä, sydämen vajaatoiminta, aortan repeämä, aivohalvaus tai muut taso 3 tai korkeammat sydän- ja verisuonitapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta.
5. Kliinisesti hallitsematon korkea verenpaine (verenpainetta ei voida hallita systolisen verenpaineen < 140 mmHg ja diastolisen verenpaineen < 90 mmHg standardin verenpainelääkityksen jälkeen).
6. Mikä tahansa tekijä, joka lisää QTc-pitenemisen tai rytmihäiriön riskiä, kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai minkä tahansa samanaikaisen lääkkeen käyttö, joka tiedetään tai epäillään pidentävän QT-intervallia.

21.Kliinisesti hallitsematonta kolmannen tilan kertymää, kuten tutkija arvioi.

22.Interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD) historiaa tai todisteita keuhkokuumeen historiasta rintakehän tietokonetomografiakuvassa 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Tai interstitiaalinen keuhkosairaus, joka edelleen vaatii glukokortikoidihoitoa tällä hetkellä (potilaat, joilla on säteilyindusoitu keuhkokuituuma eivätkä vaadi hormonihoidon, voidaan ottaa mukaan).

23.Muiden pahanlaatuisten kasvainten historiaa 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Kuitenkin potilaat, joilla on hallittu ihon basalisolukarsinooma, kohdunkaulan paikallissyntyinen syöpä, rinnan paikallissyntyinen syöpä tai ihon levyepiteelikarsinooma, voidaan ottaa mukaan.

24.Tiedetty huumeiden väärinkäytön historia. 25.Mielenterveyden häiriöitä tai huonoa yhteistyökykyä. 26.Raskaana olevat tai imettävät naiset. 27.Ei kykene sietämään laskimoverinäytteenottoa. Muu vakava systemaattinen sairauden historia, tai muut syyt, jotka tutkija katsoo tekevän koehenkilöstä sopimattoman osallistumaan tutkimukseen.