Une étude de phase I, première administration chez l'humain, en ouvert, pour évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale préliminaire des comprimés de SWA1211 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

1. Sujets pleinement informés de l'objectif, de la nature, de la méthode et des éventuelles réactions indésirables de l'étude, et qui sont disposés à participer à l'étude et à signer le formulaire de consentement éclairé avant toute procédure d'étude.
2. Sujets âgés de 18 à 75 ans, homme ou femme, lors de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE).

3. Population d'étude :

   Phase Ia (étude d'escalade de dose) : Sujets présentant des tumeurs solides avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement, qui ont échoué aux traitements standard, n'ont pas de traitement standard disponible ou ne sont pas adaptés à un traitement standard actuellement.

   Phase Ib (étude d'expansion de dose) : Sujets présentant des tumeurs solides avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement, qui ont échoué aux traitements standard, n'ont pas de traitement standard disponible ou ne sont pas adaptés à un traitement standard actuellement. Les types tumoraux spécifiques seront ajustés en fonction des résultats de la Phase Ia (étude d'escalade de dose).

4. Des échantillons de tissu tumoral (de préférence mais non obligatoires ; frais ou archivés) seront collectés chez les patients pendant la période de dépistage pour analyser l'expression de HPK1. Cependant, l'inclusion des patients ne se base pas sur les niveaux d'expression de HPK1.
5. État de performance selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Espérance de vie d'au moins 3 mois.

7. La fonction de réserve médullaire et des organes doit répondre aux exigences suivantes (sans traitement de soutien continu en cours) :

   Réserve médullaire : Numération absolue des neutrophiles (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L, numération plaquettaire (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L, et hémoglobine (Hgb) ≥ 9,0 g/dL (pas de transfusion sanguine ou de thérapie par facteur de stimulation hématopoïétique dans les 14 jours).

   Fonction de coagulation : Temps de céphaline activée (TCA) prolongé ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5.

   Fonction hépatique : Bilirubine totale (BT) ≤ 1,5 × LSN, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (en cas de métastase hépatique, ALT ou AST ≤ 5 × LSN).

   Fonction rénale : Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (en utilisant la formule de Cockcroft-Gault, voir Annexe 1 pour les détails) ; protéinurie qualitative ≤ 1+, ou protéinurie qualitative ≥ 2+, mais protéinurie des 24 heures < 1 g.

   Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ; intervalle QT corrigé (QTcF) ≤ 470 ms quel que soit le sexe.

8. Les sujets doivent avoir au moins 1 lésion évaluable (uniquement pour la Phase Ia) ou au moins 1 lésion mesurable (uniquement pour la Phase Ib) selon les critères RECIST v1.1.
9. Les sujets éligibles ayant une fertilité (homme et femme) doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives fiables (hormonales ou barrière ou abstinence, etc., voir Annexe 2 pour les détails) avec leurs partenaires pendant la période d'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du produit d'investigation (PI). Pour les femmes en âge de procréer, le test de grossesse dans les 3 jours avant la première dose du PI doit être négatif.

Sujets capables de bien communiquer avec les investigateurs, comprendre et respecter les exigences de l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Allergie connue aux comprimés SWA1211 ou à l'un de leurs excipients (copolymère greffé polycaprolactame-polyacétate de vinyle-polyéthylène glycol ; succinate de vitamine E polyéthylène glycol, VE-TPGS 1000 ; Hypromellose ; Gallate de propyle ; Méthanol ; Dichlorométhane ; Laurylsulfate de sodium ; Cellulose microcristalline ; Mannitol ; Crospovidone ; Dioxyde de silicium ; Fumarate de stéaryle de sodium ; Prémélange de revêtement pelliculaire (type gastrique dissous)).
2. Traitement antérieur par des inhibiteurs de la kinase 1 des progéniteurs hématopoïétiques (HPK1).
3. Réception de chimiothérapie, radiothérapie, thérapie biologique, thérapie endocrinienne, thérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ou autres thérapies antitumorales dans les 4 semaines ou 5 fois la demi-vie des médicaments (selon la plus longue) avant la première dose du PI, à l'exception des éléments suivants :

1) Avoir utilisé des nitrosourées ou de la mitomycine C dans les 6 semaines avant la première dose du PI.

2) Avoir utilisé du fluorouracile oral et des médicaments ciblés à petites molécules dans les 2 semaines ou 5 fois la demi-vie des médicaments avant la première dose du PI (selon la plus longue).

3) Avoir utilisé des thérapies à base de plantes avec des indications antitumorales dans les 2 semaines avant la première dose du PI.

4. Avoir reçu d'autres médicaments ou traitements d'étude clinique dans les 4 semaines avant la première dose du PI, ou être encore dans la période de suivi de sécurité d'autres médicaments ou traitements d'étude clinique.

5. Avoir reçu des glucocorticoïdes systémiques (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), ou d'autres immunosuppresseurs dans les 14 jours avant la première dose du PI, avec les exceptions suivantes :

1. Stéroïde de remplacement surrénalien (dose ≤ 10 mg quotidienne de prednisone ou équivalent).
2. Corticostéroïde topique, oculaire, intra-articulaire, intranasal ou inhalé avec absorption systémique minimale.
3. Cure courte (≤ 7 jours) de corticostéroïdes prescrite de manière prophylactique (par exemple, pour une allergie au produit de contraste) ou pour le traitement d'une affection non auto-immune (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact).

6. Utilisation d'inducteurs ou d'inhibiteurs forts de CYP3A4 ou CYP2C8 dans les 14 jours ou 5 fois la demi-vie des médicaments (selon la plus longue) avant la première dose du PI (voir Annexe 3 pour les détails).

7. Utilisation d'inhibiteurs forts de P-gp, ou de substrats de P-gp dans les 14 jours ou 5 fois la demi-vie des médicaments (selon la plus longue) avant la première dose du PI (voir Annexe 3 pour les détails).

8. Utilisation d'agents réducteurs d'acide (ARA) (par exemple, antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine (anti-H2) et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)) dans les 14 jours ou 5 fois la demi-vie des médicaments (selon la plus longue) avant la première dose du PI.

9. Chirurgie majeure d'un organe (excluant la biopsie) ou traumatisme important ou procédures dentaires invasives (telles que l'extraction dentaire, les implants dentaires) dans les 4 semaines avant la première dose du PI, ou nécessité d'une chirurgie élective pendant la période d'étude.

10. Avoir des plaies, ulcères ou fractures osseuses graves non guérissables dans les 4 semaines avant la première dose du PI.

11. Événements hémorragiques de grade 3 ou supérieur dans les 6 mois avant la première dose du PI, ou actuellement ≥ grade 2 d'hémorragie ou facteurs jugés par l'investigateur à haut risque de saignement (tels qu'un ulcère peptique actif ou des varices œsophagiennes).

12. Les réactions indésirables des thérapies antitumorales antérieures ne sont pas encore revenues à ≤ grade 1 du CTCAE v5.0 (sauf pour les toxicités jugées par l'investigateur sans risque de sécurité, comme la perte de cheveux, la neurotoxicité périphérique de grade 2, etc.).

13. Avoir reçu une immunothérapie et avoir subi des événements indésirables liés à l'immunité (irAEs) ≥ grade 3, ou une myocardite liée à l'immunité ≥ grade 2.

14. Métastase du système nerveux central ou métastase méningée avec symptômes cliniques, ou autre preuve que ces métastases ne sont pas contrôlées, et l'investigateur juge qu'elles ne conviennent pas à l'inclusion ; 15. Perforation gastro-intestinale, fistule abdominale ou abcès intra-abdominal survenu dans les 6 mois avant la première dose du PI, ou l'investigateur a déterminé qu'il existe des facteurs de risque élevé de formation de perforation/fistule d'organe creux (tels qu'une infiltration tumorale dans la couche externe de la paroi de la cavité) ; maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite.

16. Incapacité à être dosé par voie orale, ou conditions jugées par l'investigateur affectant gravement l'absorption gastro-intestinale, telles que la dysphagie, des nausées et vomissements incontrôlés, une obstruction intestinale, une gastrite chronique, un syndrome de gastroparésie ou une obstruction de l'orifice gastrique.

17. Présenter des conditions auto-immunes actives, ou avoir des antécédents de maladies auto-immunes pouvant récidiver (à l'exclusion du diabète de type 1 bien contrôlé ; hypothyroïdie gérable avec seulement un traitement de remplacement hormonal, ou maladies cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique, comme le vitiligo ou le psoriasis).

18. Avoir une infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique.

19. Infection par le VIH, infection active par le VHB (avec ADN du VHB dépassant la LSN), ou infection active par le VHC (avec ARN du VHC dépassant la LSN).

20. Avoir des antécédents de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris mais sans s'y limiter :

1. Anomalies sévères du rythme ou de la conduction cardiaque, telles que des arythmies ventriculaires nécessitant une intervention clinique, ou un bloc auriculo-ventriculaire de grade II-III.
2. Événements thromboemboliques nécessitant une anticoagulation thérapeutique, ou sujets avec filtres veineux.
3. Sujets avec insuffisance cardiaque de grade III ~ IV selon les normes de la New York Heart Association (NYHA).
4. Syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive, dissection aortique, accident vasculaire cérébral, ou autres événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires de grade 3 ou supérieur survenus dans les 6 mois avant la première dose du PI.
5. Hypertension cliniquement incontrôlable (où la pression artérielle ne peut être contrôlée à une pression artérielle systolique < 140 mmHg et une pression artérielle diastolique < 90 mmHg après un traitement antihypertenseur standard).
6. Tout facteur augmentant le risque de prolongation du QTc ou d'arythmie, tel qu'une insuffisance cardiaque, une hypokaliémie, un syndrome du QT long congénital, ou l'utilisation de tout médicament concomitant connu ou suspecté de prolonger l'intervalle QT.

21. Présence d'épanchement du troisième espace cliniquement incontrôlable, tel que jugé par l'investigateur.

22. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou preuve d'antécédents de pneumonite sur la tomodensitométrie thoracique dans les 6 mois avant la première dose du PI. Ou maladie pulmonaire interstitielle nécessitant encore un traitement par glucocorticoïdes actuellement (les patients avec fibrose pulmonaire induite par radiation ne nécessitant pas de traitement hormonal sont autorisés à s'inscrire).

23. Avoir des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans avant la première dose du PI. Cependant, les patients avec un carcinome basocellulaire de la peau contrôlé, un carcinome in situ du col de l'utérus, un carcinome in situ du sein ou un carcinome épidermoïde de la peau peuvent être inclus.

24. Antécédents connus de toxicomanie.

25. Présence de troubles mentaux ou mauvaise observance.

26. Femmes enceintes ou allaitantes.

27. Incapacité à tolérer le prélèvement sanguin veineux. Antécédents d'autres maladies systémiques graves, ou autres raisons jugées par l'investigateur rendant le sujet inadapté à la participation à l'étude.